Frailty-based Stochastic Process for Interval-censoring Data
Date Issued
2016
Date
2016
Author(s)
Chen, Ying-Yu
Abstract
背景 處理存活分析中的區間設限資料常是棘手的問題，尤其需考量共變數對事件發生時間之效應。過去已有學者提出統計方法來處理區間設限資料，始自Peto (1973)的無母數方法，Turnbull (1976)利用定義區間設限資料左右限之等價集合為基礎得出數學演算法之無母數方法，至Finkelstein (1985)以Cox (1972)的半母數比例風險迴歸模型為基礎發展相關研究，Farrington (1996)及Collett (2003)提出有母數模型處理區間設限資料的。然而，若將前方法應用於大樣本資料時，將因囊括眾多重疊的事件區間而造成在兩階段模型中以分段方法為基礎的迴歸模型，產生大量複雜的計算問題，進而衍生過多的待估參數。再者，將區間設限資料應用於多階段疾病進展模式，如全國性的癌症篩檢資料，之統計模型研究仍非常有限。 目的 本論文研究目的如下: 1. 發展電腦程式演算方法處理Finkelstein和Wolfe (1985)以及Collett (2003)所提出的既有方法，並應用於Finkelstein和Wolfe (1985)研究中的三個範例並進行比較。 2. 發展以脆弱模型為基礎之隨機效應指數迴歸模式，利用區間設限資料左右端點形成之等價區間(區間次集合)為基礎，考量基準風險於不同等價區間的異質性。 3. 發展以脆弱模型為基礎之多階段馬可夫模型，並將其應用於同時含括區間設限、左設限和左截切的瑞典乳癌篩檢資料。 材料與方法 方法 1. 以電腦程式演算方法演示既有方法 以下說明根據Finkelstein和Wolfe (1985)以及Collett (2003)所提出的既有方法之演算方法概要: (1) 由Finkelstein和Wolfe (1985)提出的半母數Cox (1972)比例風險迴歸模型 根據Finkelstein和Wolfe (1985)的方法，以SAS IML程序撰寫具自我一致性EM演算法的電腦程式，用於Freireich (1963) 6-MP試驗之白血病、Hoel和Walburg (1972)之肺癌動物實驗以及Beadle等人(1984a,1984b)之乳癌術後外觀情形資料。 (2) Collett (2003)分段式指數模型(母數方法) 以非線性混合效應(nonlinear-mixed)法及貝氏蒙地卡羅馬可夫鏈(Bayesian MCMC)法重現Collett (2003)分段式指數模型，並用於乳癌術後外觀情形資料。 2. 以脆弱模型及隨機效應模型為基礎之指數迴歸模型 此新模型將「脆弱」合併隨機效應於伽瑪分佈藉以刻畫基準風險(baseline hazard)，此基準風險則根據Turnbull (1976)定義區間設限資料左右限之等價集合得出。我們使用貝氏蒙地卡羅馬可夫鏈法估計常態分布中之參數，並將上述模型應用於乳癌術後外觀情形的實際資料且將其估計結果與前述結果做比較。 3. 以脆弱模型為基礎之多階段模型 將兩階段的脆弱新模型拓展至多階段模型，並利用伽瑪分佈衡量「脆弱」效應並與其合併於馬可夫過程(Markov process)，進而估計轉移機率之參數和相關共變數於不同轉移狀態之效應。我們亦將此多階段模型應用於瑞典乳癌篩檢資料。 材料來源 乳癌術後追蹤資料 此研究取自Beadle et al.(1984a,1984b)之回溯性研究，共計94位女性病人，其中有46位屬於僅雷射治療組，48位雷射治療加化學療法組。其目的欲探討早期乳癌病人使用不同治療的差異。病人每四到六個月追蹤一次，且追蹤時間與復原情況呈反比，其中乳房萎縮情形由輕至重可分為四個等級:無、輕微、中等及嚴重，此研究欲以第一次達到中等或嚴重的萎縮當成事件。由於其為固定追蹤資料，研究者無法得知確切時間，僅知曉其發生在某一區間內，符合區間設限資料之定義。 瑞典乳癌篩檢資料 此研究是以乳房攝影術為基礎之乳癌篩檢資料，其篩檢間隔為24或33個月，前後蒐集1977年至1986年間40至69歲參與瑞典庫柏格城市女性的篩檢資料。研究最初有50666位女性，其中1321位為癌症個案，789位屬於篩檢偵測個案，532位為篩檢間隔個案。此外，感興趣的變項為身體組成質量指數(BMI)，我們以脆弱模型為基礎之多階段模型評估其在多階段疾病進程之效應。 結果 1. 電腦程式估計結果 將Finkelstein和Wolfe提出的半母數Cox比例風險迴歸模型，以三個範例估計出的迴歸係數與其刊出的數值非常接近，且因有較小的標準誤導致擁有較大的概似比檢定之檢定統計量(6-MP試驗之白血病資料: 20.677 v.s. 17.49、肺癌動物實驗資料:26.161 v.s. 2.4，以及乳癌術後外觀情形資料: 33.215 v.s. 6.83)。 2. 以脆弱模型基礎之兩階段方法估計乳癌術後外觀情形資料之結果 運用分段指數模型以貝氏蒙地卡羅馬可夫鏈估計出的治療效應(風險比值: 2.283, 95%信賴區間: 1.315, 3.987)與Collett結果相似(風險比值: 2.27, 95%信賴區間: 1.28-4.02)，且與基準風險相關的參數(θ1-θ9)亦與Collett結果相仿。 而以脆弱模型為基礎之模式，估計的有效樣本數在logit鏈結函數下運用不同分布，如:伽瑪分布、對數常態分布或隨機效應於基準風險上皆十分穩健(從2.261至2.303不等)，且與Collett之分段方法相容。三個模型的DIC值分別為336.8、 336.16和 338.55。此外，以complementary log-log鏈結函數分析的結果與上述相仿，則不再贅述。再者，不同的診斷檢定測式亦道出上述模型有好的成效。而模擬結果則指出樣本數增加時以脆弱模型為基礎之模式較其他模型有較好的表現。 3. 以脆弱模型基礎之多階段方法估計瑞典乳癌篩檢資料之結果 在未考慮共變數且脆弱模型作用於三階段模型中，臨床症前期乳癌(λ1)發生率估計值為每千人3例(標準誤：0.003，95%信賴區間(confidence interval, C.I.)為0.002-0.003)，由臨床症前期至症狀期之轉移速率(λ2)之估計結果則為0.335(標準誤：0.028, 95% CI: 0.282-0.390)，代表異質性的脆弱指標參數(α)之估計結果為4.603 (標準誤：0.359, 95% CI: 3.867-5.000)。將BMI納入模式中，則可發現BMI與λ1呈正相關，但與λ2呈負相關，而α參數則變化不大。 若將脆弱模型同時作用在兩個轉移速率中，則作用於發生率的脆弱指標參數(α1)之估計結果為4.531 (標準誤：0.419)，而作用在由臨床症前期至症狀期之轉移速率(α2)則為3.984 (標準誤：0.713)。當BMI納入模式中，則發現對α1影響不大，但會使α2顯著降低至1.026 (標準誤：0.408)。 結論 本論文提出以脆弱模型為基礎處理區間設限資料的模式，其可結合傳統的半母數和母數模型，並模式可有效減少參數增加造成的問題，且確能拓展至包含區間設限資料及截切資料的多階段隨機過程。
Subjects
Interval censoring data
Frailty model
Stochastic process
Breast Cancer Screening
EM algorithm
SDGs
Type
thesis
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Name
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