Sirt1在腎臟中生理及病理的角色
Journal
臺灣大學臨床醫學研究所學位論文
Date Issued
2016
Author(s)
SHAO-YU YANG
Abstract
Sirtuin 1(Sirt1)是一個依賴菸鹼醯胺腺嘌呤二核酸以進行作用的去乙醯基酶，已知與許多細胞活動相關。之前的研究顯示sirtuin 1 (Sirt1)具有腎臟保護作用，然而，它在腎臟內的分佈及功能仍未清楚。吾人證實Sirt1在大鼠腎臟主要表現於腎小管及間質細胞的細胞質，且與aquaporin-2有共同位置，顯示它可能參與鈉與水的調節。大鼠禁食24小時後，其Sirt1在腎臟非腎絲球部分的細胞質內表現上升，但在大量飲水(每公斤體重50毫升)或禁止飲水24小時後，腎臟的Sirt1表現量並無改變。給予低鹽食物(0.075% NaCl)或限制60%的熱量攝取7天後，腎臟的Sirt1表現明顯增加；而攝取高鹽食物(8% NaCl)後，腎臟的Sirt1表現無明顯改變。攝取低鹽食物也會使心臟、肌肉、腦部及脂肪組織內Sirt1表現增加。低鹽時大鼠腎臟的飢餓素(ghrelin)表現量也增加，且與Sirt1的分佈型式相似。以集尿管細胞株的體外實驗發現，ghrelin增加Sirt1表現是藉由活化其受體而達成。這個結果指出此”ghrelin-Sirt1系統”可能參與調節遠端腎元的對鈉的重吸收。 另一方面，吾人以單側輸尿管阻塞(unilateral ureteral obstruction, UUO)為模式，探討Sirt1在腎臟發炎和纖維化的角色和機轉。Sirt1在阻塞側腎臟的腎小管及間質細胞表現上升，但在對側腎臟則無變化。Resveratrol是一種Sirt1活化劑，可減少阻塞側腎臟的發炎和纖維化，而Sirt1抑制劑sirtinol使發炎更厲害。此結果顯示Sirt1可能可預防腎小管間質的纖維化。進一步發現，阻塞側腎臟的血管收縮素第一型受體（angiotensin type 1 receptor, AT1R）、核因子活化B細胞κ輕鏈增強子(NF-κB), 單核球趨化蛋白-1 (MCP-1)和纖維連接蛋白(fibronectin)的表現增加，而Resveratrol可減少這些分子的表現量，反之，sirtinol加強這些分子的表現。在腎臟纖維母細胞的體外實驗，過度表現Sirt1會減少AT1R和NF-κB的表現，而減少Sirt1表現量則出現相反結果。Sirtinol會增加AT1R、NF-κB、MCP-1和結締組織生長因子的表現，而resveratrol則減少AT1R的表現。吾人的結果顯示Sirt1在纖維母細胞中抑制AT1R和NF-κB的表現，而此機制可能於Sirt1減少UUO引起傷害的現象中扮演重要角色。
Type
dissertation