Study on Clinical Phenotyping, Molecular Mechanism, and Therapeutic Intervention of Obstructive Sleep Apnea
Other Title
阻塞性睡眠呼吸中止症的臨床表型、分子機轉及治療性介入
Date Issued
2012-05
Author(s)
Abstract
阻塞性睡眠呼吸中止症 (obstructive sleep apnea，OSA)是一個常見疾病，其機制為睡眠時肌肉張力下降，造成上呼吸道塌陷，氣流阻滯以及血氧降低，進而引起慢性間歇性缺氧及睡眠片段。其臨床症狀包括打鼾，睡不飽，目睹性呼吸停止，高血壓以及日間嗜睡。整夜睡眠多項生理檢查(overnight polysomnography，PSG) 為目前OSA 診斷標準，以每小時呼吸停止次數(apnea-hypopnea index，AHI)為評量OSA 嚴重度的指標，但其與OSA 臨床嚴重度無法有很好的關聯。具有相同的AHI的病患，其症狀可以從很輕微到很嚴重。OSA 併發症包括心血管疾病、神經認知異常，及代謝異常。而且常合併肥胖引起的併發症。OSA 引起心血管疾病的可能機制包括自由基(reactive oxidative stress ，ROS)、內皮細胞功能失調、胰島素抗性、全身性發炎以及肥胖。ROS 能活化白血球，促進發炎物質如TNF-α及hsCRP 的分泌，以及傷害內皮細胞，最後引起動脈粥狀硬化以及血管病變。 愈來愈多證據顯示基因影響OSA 的形成與併發症的產生。許多研究嘗試釐清候選基因，如ACE gene I/D polymorphism，與OSA 的關聯，但研究結果卻不一致。OSA 是一個複雜性基因疾病，其phenotyping 包括高度表型及中度表型。前者為呼吸相關的障礙如AHI，後者則分為髗顏特徵及上呼吸道解剖位置、呼吸驅動力及上呼吸道塌陷度、醒睡週期的控制及嗜睡感受力，以及體脂肪堆積及代謝症候群。為了釐清基因型對表型的影響，我們探討台灣家族congenital central hypoventilationsyndrome (CCHS) 的多變臨床表型，從新生兒因呼吸衰竭致死，到成人從無症狀到清醒及睡眠時皆有換氣低下。存活家族成員的基因篩檢，確認在三位成人發作的CCHS，具有PHOX2B gene 25 repeat polyalanine expansions (20/25 genotype)。為釐清ACE I/D polymorphism 跟OSA 關聯，我們整合分析10 個研究，結果顯示ACEI/D polymorphism 跟罹患OSA 風險無顯著關聯，即使去除掉種族、OSA 患者來源、及高血壓的干擾，ACE I/D genotype 和allele frequency 與OSA 風險仍無顯著關聯。連續陽壓呼吸器(continuous positive airway pressure，CPAP)目前為OSA 治療首選，可以改善嗜睡、血壓、代謝異常以及生活品質。CPAP 治療後可降低OSA 患者心血疾管風險，然而經由何種分子機制卻未明。為釐清CPAP 對全身性發炎的效果，我們利用一雙盲、隨機、安慰劑控制，平行的試驗，來檢驗在重度OSA 病患，12 星期CPAP 治療對TNF-α、hsCRP，及內臟脂肪的效果。結果顯示即使CPAP可以改善嗜睡，卻無法改變TNF-α和hsCRP 濃度以及內臟脂肪量。本實驗結果暗示CPAP 減低OSA 心血管併發症的機制，應該非經由影響TNF-α、hsCRP，及內臟脂肪的量。 迄今有幾個研究利用基因微陣列技術像RNA oligomicroarray 來尋找與分子機制相對應的基因表現。結果顯示一些表現差異的基因，與發炎、ROS 的調控以及細胞週期等生物路徑相關。為了進一步找出其他與OSA 相關的候選基因以及生物路徑，我們利用oligomicroarray 技術，比較重度OSA 病患CPAP 治療前後，表現差異的基因以及牽涉的生物路徑，並利用此候選基因來建立基因模式以預測OSA病患的預後。最後我們確認了37 個牽涉在6 個生物路徑的基因。此6 個生物路徑包括包括氧化還原、 細胞訊息傳導、 細胞凋亡、細胞沾接及能動性、 細胞週期，及細胞激素。我們進一步用此37 基因表現量，建立三個模式分別來預測基準線時OSA 相關併發症，以及對4 星期 CPAP 及12 星期CPAP 治療反應。 總結目前的研究到達了以下目標: (1) 釐清基因型對表型的影響; (2) 釐清候選基因與OSA的關聯; (3)釐清CPAP 治療對全身性發炎與內臟脂肪的效果; (4)找出牽涉在OSA 生物路徑的的候選基因，並且利用這些候選基因來建立了基因模式以預測OSA 的預後。
Type
thesis