精神分裂症致病基因之定位研究（3/3）

Abstract

台大醫學院/臺大醫院的精神疾病基因體醫學研究群已系統性地進行精神分裂 之異質性/亞型區分研究，也進行系統性之遺傳連鎖研究。目前可資後續研究參考之 研究結果有：(1) 區分2-3 類臨床亞型，(2) 發現注意力障礙為一遺傳生物指標，(3) 發現神經心理之執行功能障礙，神經生理之p50 激發腦波抑制現象有障礙，(4) 5 個 染色體上分別各有1 個遺傳標記有遺傳連鎖現象， 包括D1S251[1q42.1] ， D6S296[6p22], D8S1222(8p14)， D15S976(15q14)，D22S 278(22q12) ，(5) 發現候 選基因NOTCH4(6p22)與CHNRA7(15q14)具有遺傳連鎖現象，(6) 成功蒐集全台灣 700 個有至少2 個同胞患有精神分裂症之家庭，(7) 建立了DNA 與腦細胞庫，以及 臨床資料庫。此一系列之研究經驗、團隊默契與研究資料、成果，提供本致病基因 定位研究之堅實基礎。 截至目前，全世界之遺傳連鎖研究仍未有一致之發現。究其原因，不是實驗室分 子遺傳技術之問題，而是研究樣本之異質性過高或研究樣本數太少之故。為能在此 領域有所突破，本研究乃利用突破性之設計，所根據之特點是下列三項要點：(1) 臨 床亞型之區分，(2) 以注意力/執行功能障礙做內因型之定義， (3)以台灣漢民族單 一種族之大樣本(700 個)家庭作為研究樣本。 本研究之主要研究工作有：(1) 以全基因體(500 指標)之多態基因型做內因型亞 型之遺傳連鎖分析(與哈佛大學合作)，(2) 以高產能之基因型定位技術，在700 個家 屬樣本共約3,000 個個案，分別依二個階段，各有5 個有連鎖意義之基因指標附近 2cM 之處，做平均間隔長度約為30kb 的SNP 遺傳指標(含SNP，dinucleotide repeats)[共約300 個指標]之基因型定型，並進行遺傳連鎖分析與量性特徵基因座之 分析。(3)以基因定序與多態型偵側法探索二個階段，分別各有10 個具潛力之候選 基因。包括神經發展相關基因，如DISC1, NOTCH4, DTNBP1, NRG1；及與NMDA 神經傳導相關之基因，如DAAO, G72, RGS4, AKT1, ZDHHC, PPP3CC 等基因。 研究結果顯示在1q 的細部定位研究中，發現DISC1 與GNPAT 基因顯著與精神 分裂症有相關，且特別與精神分裂症的注意力缺損障礙有關。在6p 的細部定位研究 中發現以下候選基因：BMP6, TXNDC5。在8p 的細部定位研究中發現以下候選基 因：DPYSL2, TRIM35, PTK2B, CHRNA2。在22q 的細部定位研究中發現以下候選 基因：CACNG2。各基因與精神分裂症注意力，執行功能缺損的相關目前仍在進行 分析中。 在候選基因的研究中，發現台灣的精神分裂症樣本在NOTCH4, NRG1, DAAO, G72 基因上有顯著的相關。各基因與精神分裂症注意力，執行功能缺損的相關目前 仍在進行分析中。