台灣抗藥結核病流行病學及基因變異之臨床應用
Journal
臺灣大學臨床醫學研究所學位論文
Date Issued
2016
Author(s)
JUNG-YIEN CHIEN
Abstract
結核病(tuberculosis, TB)，是台灣地區人數最多的法定傳染性疾病，也是威脅全球的重大公衛問題。其中，抗藥性結核病的治療，包括單一抗藥結核病(mono resistant tuberculosis)、多重抗藥性結核病(multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB，指同時對isoniazid 和rifampicin抗藥之結核病)、廣泛抗藥性結核病(extensively drug resistant tuberculosis, XDR-TB，指對任一種fluoroquinolone，及任何一種注射型第二線抗結核藥物具抗藥性的MDR-TB) 及 超級抗藥性結核病(extremely drug resistant tuberculosis, XXDR-TB，亦稱為 totally drug resistant tuberculosis全抗藥型結核病)的防治更是棘手的問題。 了解抗藥性結核病的發生機轉、危險因子及有效之防治策略是一個十分重要的議題。結核菌的複雜抗藥機轉，病患不當的服用藥物，醫療照護機構不適當之處方及療程，導致藥物不足篩選出抗藥性結核菌株，加上實驗室診斷抗藥性結核病的延遲，抗藥性結核病的治療效果不彰，增加抗藥性病菌群聚傳播的機會，可能是抗藥性結核病不易控制的原因。 針對改善病人服藥順從性，世界衛生組織大力推薦的直接觀察治療法(directly observed therapy strategy, DOTS)是全世界防治結核的重要策略。然而，許多研究仍未證實DOTS策略具有顯著的益處。台灣疾病管制署則於2006年4月開始推動全國性DOTS計畫，更於2007年5月成立「MDR-TB醫療照護體系」，建立五個MDR-TB團隊，針對MDR-TB患者，進行分區集中治療照護並實施進階DOTS策略(DOTS-Plus)，期待有效控制台灣的MDR-TB疫情。 Isoniazid單一抗藥結核病是台灣地區人數最多的抗藥性結核病，但治療策略尚無共識。MDR-TB的治療預後不佳，台灣推動集中治療及DOTS-Plus策略的效果如何，仍待評估。Fluoroquinolones是治療MDR-TB最重要的藥物之一，但我們對於其抗藥基因突變及新一代fluoroquinolones,如moxifloxacin，於治療上之角色所知有限。因此，我們將分三個部份進行研究設計與分析： 在研究的第一個部份，我們將針對isoniazid單一抗藥結核病患，整合台灣北中南東多中心，進行治療策略分析。於2004 to 2011年間，共收集395名於臺大醫院、臺大雲林分院、衛生福利部胸腔病院、慈濟醫院接受治療的isoniazid單一抗藥結核病患者進行研究。 在研究的第二個部份，針對MDR-TB進行研究，分為兩個部分進行：(1)針對台灣地區MDR-TB、XDR-TB及XXDR-TB的相關危險因子及盛行率進行流行病學及防治成效研究。(2) 評估使用薄膜微陣列技術(BluePoint MycoID plus kit)，搭配液態培養基系統(BACTEC Mycobacterium Growth Indicator Tube, MGIT)，快速鑑定包括MDR-TB在內的抗藥性結核病的準確性。 在研究的第三個部份，針對fluoroquinolones抗藥結核病，將分為四個部分進行：(1)分析南臺灣fluoroquinolones抗藥MDR-TB的流行病學及防治成效。(2)分析北台灣及南台灣，fluoroquinolones抗藥及二線藥抗藥結核病之流行病學及防治成效。(3)探討基因體變異對ofloxacin/moxifloxacin抗藥程度的影響。(4)最後一部分，將探討新一代moxifloxacin抗藥程度及fluoroquinolones抗藥基因變異，對使用moxifloxacin治療ofloxacin抗藥MDR-TB之影響 第一個部份的研究發現：於isoniazid單一抗藥結核病，全程使用isoniazid和未使用isoniazid的治療處方，有相似的治療成功率(分別為83.1% 及 83.0%, P=1.000)。然而，中斷使用rifampin的患者較全程使用rifampin的患者有較高的不良預後發生率(分別為37.0% 及 14.3%, P2.0 mg/L的高度抗藥患者，moxifloxacin治療無法提高治療成功率及縮短培養陰轉所需要的時間。 持續使用rifampicin是成功治療isoniazid單一抗藥結核病的關鍵，面對無法忍受rifampicin的患者，應使用替代藥物，如新一代fluoroquinolones，以改善預後，是否使用rifabutin取代rifampicin 能達到更佳的效果，還須加以研究。我們也發現，採用DOTS及DOTS-Plus治療計畫，能有效降低fluoroquinolones抗藥結核病，MDR-TB, XDR-TB及XXDR-TB的發生率。同時，我們發現雖然對二線藥的暴露可能會增加對這些藥物抗藥的風險，然而，藉由持續進行治療處方的監測及檢討，搭配執行DOTS/DOTS-plus計畫，確保適當用藥及治療療程，仍可以有效預防二線藥抗藥的產生和減少XDR-TB的風險。 最後，我們發現特定gyrA/gyrB基因突變和ofloxacin及moxifloxacin抗藥有強烈關聯，可以做為設計快速分子檢定的標的，但此一標的在East-Asian (Beijing) 及 Indo-Oceanic 基因型菌株盛行的地區，診斷的特異度會較差，需要加以注意。我們更發現，以傳統瓊酯比例法發現的ofloxacin抗藥MDR-TB，高達69.1%仍然是moxifloxacin敏感或低度抗藥的患者，給予moxifloxacin治療，仍有助於改善治療預後，因此，建議在進行moxifloxacin抗藥檢驗時，應同時檢驗低濃度(0.5 mg/L)及高濃度(2.0 mg/L)抗藥，於判斷是否給予moxifloxacin治療時，可以使用MIC≤2.0 mg/L當作參考的切點。 總之，我們的系列研究發現，rifampicin在isoniazid單一抗藥結核病的治療上具有舉足輕重的角色。證實DOTS及DOTS-Plus治療計畫確實能降低抗藥性結核病的發生率，建議未來台灣公共衛生政策的擬定上，應持續加以落實。在治療MDR-TB時，建議未來實驗室，能提供新一代fluoroquinolones，如moxifloxacin的最小抑菌濃度及抗藥相關突變的分子檢測，做為臨床醫師處方藥物的重要參考，以達到良好的治療效果，避免進一步的抗藥發生。期待經過大家的努力，未來的台灣，不再是一個抗藥性結核病盛行的國家。
Type
dissertation