2014-01-012024-05-13https://scholars.lib.ntu.edu.tw/handle/123456789/650862慢性肝炎危害國民健康眾所皆知。台灣之慢性肝炎主要經由肝炎病毒感染所造成。過去研究已知我國病毒性肝炎之主要致病原為B型肝炎病毒，而其最重要的感染途徑乃由母親傳給新生兒之周產期傳染或2歲前嬰幼兒之水平傳染，故我國政府自民國73年起展開全面性的B型肝炎疫苗預防接種，至今已屆滿28年且有相當理想的效果。然而仍約有6%因故未能接種疫苗或10% e抗原陽性或是高病毒量孕婦之新生兒，因疫苗/免疫球蛋白接種無效而可能變為慢性帶原者，再加上原有約300萬的成人B型肝炎帶原者，故往後三十年間，慢性B型肝炎病毒感染之後遺症如肝硬化和肝細胞癌仍舊是國人健康的大敵。我國自1984年開始實施全國新生兒B型肝炎疫苗接種計畫，使B型肝炎帶原率由10-20%，降至≤1%。然而接種疫苗後仍感染B型肝炎，甚或發生肝癌，猛暴性肝炎之病例仍有所見，近年我們探討疫苗接種後兒童發生B型肝炎感染，絕大多數為B型肝炎帶原母親之子女；尤其母親為e抗原陽性個案，其子女帶原率近10%，高病毒量母親(大於108copies/mL者), 子女帶原率更高達20%以上。相當於每年全國仍有850-2000名新增B肝帶原人口，為了進一步降低B型肝炎帶原率，用抗病毒藥物降低母體病毒量，為世界各國最新的防治措施。過去之研究施打疫苗後仍發生B型肝炎感染之原因，包括子宮內感染，母親高病毒量，宿主HLA typing，病毒突變株等因素，針對降低母親病毒量曾有小規模研究，發現使用孕婦產前使用Lamivudine(category C)可降低子女帶原率; 然而在孕婦使用抗病毒藥物，對於母胎之安全性，降低感染率之效益仍不明確，近年新抗病毒藥物陸續發展，在考量母親與胎兒安全並有效降低B肝病毒量，目前臨床上開始使用category B抗病毒藥讓母親在第三孕期服用，是預防B肝母子傳染的新措施。子計畫一之目的，在了解國內B肝雙陽(HBsAg及HBeAg均陽性)且高病毒量(大於108 copies/mL)之孕婦，於第三孕期起，服用抗病毒藥物Tenofovir disoproxil fumarate (TDF, 惠立妥)降低子女傳染率之效果，並追蹤B肝帶原母親在孕期及產後之B型肝炎狀況；且評估此預防措施，對於孕婦及子女之安全性及擴大實施之可行性。然而我們過去研究發現，仍有少數兒童即使打了疫苗仍感染B肝，B肝感染之危險族群是母親為HBsAg及HBeAg雙陽性所生子女，根據我們過去研究顯示，縱使出生後24小時內施打B型肝炎免疫球蛋白 (HBIG)，加上三劑B肝疫苗，仍有約10%的HBsAg及HBeAg雙陽性所生子女得到慢性B肝感染，每年約有1000-2000名新增之B肝感染嬰兒，這些B肝帶原嬰幼兒，仍受到未來慢性肝炎、肝硬化及肝癌之威脅。子宮內感染是指新生兒出生時24小時內抽周邊血亦呈現HBsAg陽性，而且在追蹤6個月以上仍呈現HBsAg陽性, 子宮內感染可能是目前B肝疫苗預防失敗的關鍵因素, 傳統的B肝疫苗及免疫球蛋白預防母子傳染雖然相當成功，但無法有效預防子宮內感染，所以了解子宮內感染的狀況以及可能的風險因子，有助未來防疫政策找出合適的方法，以減低與消除它。目前使用之孕婦於第三孕期抗病毒藥物預防子女感染，是否能避免子宮內感染仍未明， 因此了解子宮內感染, 將可望突破B肝防治之瓶頸。子計畫二之目的，在了解B肝帶原母親的嬰兒發生子宮內感染的比率, 雙陽性母親(HBsAg及HBeAg陽性，高傳染性母親)的嬰兒其胎盤是否已受B型肝炎病毒侵入; 並了解子宮劇烈收縮、早期出血、羊膜及絨毛膜穿刺、母體B肝病毒量等是否為子宮內感染之高等危險因子，並了解HBIG注射時間的早晚，對於HBsAg及HBeAg雙陽性母親的嬰兒是否成為帶原者的影響。從過去台灣的一項以社區為主的世代研究(REVEAL-HBV)指出，在大於30歲得患者，e抗原陽性以及血清中病毒量大於2000 IU/mL的病患，日後產生肝癌的危險性相對較高，而我們研究團隊，在過去3年的研究中，利用2688位在台大醫院長期追蹤病患，所建立起的以醫院為主的世代研究(ERADICATE-B)中指出，除了e抗原及血清中的病毒量以外，血清中的表面抗原濃度，能對於所謂低病毒量的患者，更進一步細分肝癌的風險，也就是說對於血清中病毒量<2000 IU/mL的患者，血清中表面抗原濃度<1000 IU/mL，會較表面抗原濃度大於1000 IU/mL的患者，15年後發生肝癌的風險更低。因此，合併血清中的病毒量及表面抗原濃度，能更進一步區分出一群所謂”微風險的B型肝炎帶原者 （minimal-risk HBV carrier）”。子計畫三之一，擬於三年內，延續吾人過去之研究，利用已經建構的B型肝炎帶原者的族群(ERADICATE-B)，以及對表面抗原相關應用的發現，更深入的探討慢性B型肝炎患者之自然病史，主要探討的主題如下：(1)第一年: 從過去三年的研究中發現，表面抗原濃度對於低病毒量的B型肝炎帶原者，能進一步區分其肝癌的風險，我們將接者探討是否表面抗原的濃度，也能預測日後發生慢性肝炎以及肝硬化的風險；(2)第二年：延續過去以及第一年的研究，除了表面抗原能在低病毒量的患者，扮演一定的角色，我們將近一步探討是否表面抗原的濃度，也能預測中病毒量的B肝患者(HBV DNA:2000-20,000 IU/mL)，日後產生慢性肝炎，肝硬化及肝癌的風險；(3)第三年: 延續過去及前兩年的研究，我們將進一步分析各式B型肝炎病毒基因體的突變，是否能更精準的預測肝癌的發生。分析影響C型肝炎自然病程之因子。而健保局目前的「慢性B、C型肝炎藥物給付試辦計畫」則最長給付3年的口服藥物治療。臨床上在停用這些藥物之後，常見到B型肝炎病毒復發，甚至曾有肝衰竭的情形。因此，因此如何預測停藥後病毒復發的風險是臨床上很重要的一個課題。若有預測肝炎復發的因子，則可以延長治療的時程，或是在停藥後提早再次治療，而更有效控制B型肝炎。子計畫三之二，擬收集200位使用B型肝炎口服藥物後停藥的患者，於停藥時及停藥後停藥後第1、3、6、9及12個月和臨床復發時檢測B型肝炎病毒量以瞭解病毒復發的情形，另外檢測停藥時的表面抗原及核心抗體濃度，並對照治療前患者的肝功能、病毒量、病毒基因型、表面抗原、e抗原或核心抗原濃度等，希望藉由這些病毒及宿主因子來瞭解影響停藥後引起病毒復發的因素。另一方面，會比較不同鞏固治療期間是否影響復發或是持續控制病毒的療效。從最近一個台灣一項以社區為主的世代研究（REVEAL-HCV），發現在925位大於30歲以上的成年人中，較高的C型肝炎病毒量、較高的肝功能(ALT值)以及基因型第一型的感染與肝癌的發生有關。由於這是個社區為主的世代研究，受試者多為健康的民眾，然而在醫院進行以病人為主的世代研究，關於慢性C型肝炎自然病史的追蹤觀察，目前仍闕如。擬於三年內建立醫院為主的慢性C型肝炎患者世代，收集300名未接受過抗病毒藥物治療的慢性C型肝炎患者，檢測其血清中的病毒量、病毒基因型，IL28B基因多變性，並對照其肝功能，希望瞭解這些病毒及宿主因子對於肝硬化及肝癌的進展。另外我們將探討100位接受長效型干擾素合併雷巴威林治療的患者，在停藥時病毒已經測不到，但在停藥後6個月產生病毒復發之預測因子的分析。擬於計畫的第三年，回溯台大醫院過去20年來診斷急性B型及C型肝炎患者之病歷及向疾病管制局之通報資料，並希望能藉由疾病管制局之通報資料，前瞻性的收集近5年來急性肝炎的資料，統計及建立病毒性肝炎感染之危險因子，藉以提供肝炎傳播預防政策擬定之參採依據。藉由上述研究，吾人希望達成下列目標：（1）預防高危險群母親傳染B型肝炎病毒給其嬰兒提供確實可行之方法，並評估此方法擴大實施之可能性；以預防角度降低B型肝炎發生率及肝病死亡率，以提升整體國人健康；（2）了解子宮內感染對於B肝雙陽母親子女感染之重要性，對於B肝防疫失敗之影響，預期將可得知B肝疫苗失敗之最關鍵因子，成果將可作為新一代B肝防疫政策之規劃重點參考，讓國人能從小即遠離B肝病毒；（3）在加入血清表面抗原濃度的定量後，可以更準確的預測慢性B型肝炎患者之預後；（4）若輔以各式B型肝炎病毒基因體性的分析，能進一步對慢性B型肝炎患者，於各個時期的臨床表現及預後，有更深的瞭解; （5）瞭解哪些病人於停藥後，容易復發，並於未來著手研究更合適的治療策略。(6)建立醫院慢性C型肝炎患者的世代，以瞭解病毒及宿主因子對於自然病史的進展；瞭解感染病毒性肝炎危險因子，以擬定肝炎預防之計畫。B型肝炎慢性C型肝炎母子傳染抗病毒藥物B型肝炎e抗原孕婦B型肝炎病毒嬰兒