黃榮山臺灣大學:應用力學研究所辜煜夫Ku, Yu-FuYu-FuKu2010-05-182018-06-292010-05-182018-06-292009U0001-1008200917522800http://ntur.lib.ntu.edu.tw//handle/246246/183563在廣大市場及快速發展的生物技術下，生物晶片的發展，正以低成本、具有高靈敏性、可攜帶式、速度快、少量濃度即可達成檢測的優勢，並逐漸取代傳統相形笨重和高成本且速度緩慢之檢驗設備。而微奈米機電系統技術(Micro/Nano Electromechanical System Technology)是一跨領域整合技術，可將生物檢測晶片的尺寸製作於微米與奈米間，已成為科學與生醫跨領域的重要技術。　本論文研究以壓阻式微懸臂梁作為力學感測之生醫晶片，偵測生物分子專一性鍵結所引起之表面應力，可作為生物標記蛋白質之疾病偵測，因此，其應用潛力相當高。由於壓阻式微懸臂梁之量測對溫度相當靈敏，因此在實務應用上一直受到限制。本文首度提出一創新的方法，可以成功地將微懸臂梁對熱效應靈敏的影響消除，顯著降低溫度引起的雜訊並進而提升微懸臂梁的偵測訊雜比與靈敏度，可使微懸臂梁的量測去除龐大的恆溫槽，使得整體量測系統可微型化與可攜式，甚至未來可植入式。　常見雙根微懸臂梁系統，利用惠斯通電橋電路上的特性將電訊號讀出並放大，由於這兩根感測與參考微懸臂梁的表面材質不同，其訊號會隨著化學酸鹼濃度的不同而干擾真實訊號，本研究選擇以單微懸臂梁之方式進行量測，且為了避免壓阻自熱效應(self-heating)，影響訊號的準確性，均使用0.3伏特的操作電壓。本實驗所使用之單根壓阻微懸臂梁，每1℃的變化約會造成 ＝ 的變化量 (轉換為電壓表示約25.73μV/0C)，而偵測生物蛋白質分子也僅產生約8μV)，因此，溫度對微懸臂梁的影響非常顯著。藉由實驗結果發現，此訊號的變化，主要來自於壓阻熱效應 (Temperature Coefficient of Resistance )， 　(轉換為電壓表示約24μV/0C)。再者，單根微懸臂梁本身結構為多層材料組合而成的複合梁，每一種材料的熱膨脹系數不同，所引發梁彎曲的雙膜效應(Bimorph effect) = (約4.45μV/0C )，因此，本論文透過單根微懸臂梁結構作為量測的方式，首次可以區分微懸臂梁本身的壓阻熱效應的電訊號比雙膜效應約大10倍。再者，雙膜效應與溫度影響的壓阻係數為各別獨立的雜訊，目前仍無法由文獻中最廣為使用之全對稱性惠司通電橋來解決，因此，本文首度提出一創新的方法，透過溫度補償機制，才有辦法將量測的應用面更上提升。　　　　 本研究在微懸臂梁感測晶片上，額外置入一固定壓阻作為溫度感測，利用固定壓阻(Resistor on chip)與微懸臂梁壓阻(Cantilever resistor )的溫度量測(Calibration)，將阻值與溫度間的關係使用二次函數表示成 、 ，a?f均為量測之參數，與材料有關，利用溫度T的量測，就能在 與 間作轉換與減除，藉以達到溫度補償之效果。並在大溫差環境下，證明本方法具有優越的溫度補償能力。　最後，在不需任何恆溫裝置，使用具溫度監控與溫度補償功能之壓阻式微懸臂梁生物感測系統，利用人體內發炎指標C-反應蛋白抗原作為量測，並藉由量測結果計算出C-反應蛋白之抗原與抗體，在懸臂梁表面所造成的表面應力、專一性鍵結之結合常數，成功地驗證壓阻式微懸臂梁的感測能力與本系統架構的可行性。　總結，本文壓阻式微懸臂梁系統不僅具有生物、化學量測的能力，更同時具有溫度監測與溫度補償之雙重功能，相較於原本需使用恆溫裝置才有機會作準確量測的壓阻式微懸臂梁感測系統，又有了微小化與更多應用面的突破。In this study, polycrystal silicon piezoresistive material is being designed and discussed for electro-mechanical transduction. Utilizing MEMS and semi-conductor ion doping technologies, this work demonstrates design, fabrication and integration of a piezoresistive microcantilever embedded in a microfluidic channel chip system with a Wheatstone Bridge to transfer mechanical bending into electrical voltage for output. Also, the microprobe and spectrum analyzer were introduced for the detection of Gauge factor and noise measurement in the piezoresistive microcantilever biosensor.n a conventional configuration of double-beamed microcantilever systems, the distinctive surfaces of sensing and reference free-standing cantilever beams yield independent signal outcome due to the effect of pH values in solution. In this study, the single free-standing microcantilever is chosen for detection in biochemical environments. However, the single free-standing microcantilever was significantly affected by a temperature change of about 25.73 μV/0C, which failed to be practical in application. Those are attributed to the temperature coefficient of resistance (TCR) and bimorph effect of multiple layers of distinctive materials, in which TCR has approximate 10 times in noise signal far larger than that of bimorph effect. The independence of TCR and bimorph effect still remains unsolved by the most commonly used Wheatstone bridge electrical circuit configuration of the current state of art. Therefore, a novel self thermal deduction by a temperature feedback approach is firstly developed for the piezoresistive microcantilever to eliminate temperature-induced noise and to achieve high performance. tilizing the fixed polysilicon resistance on chip as temperature sensor to obtain temperature T allows calculation and obtains relation between fixed and cantilever resistances for temperature feedback. Accurate temperature feedback has been proved available under large-scale temperature difference. Furthermore, the detection of C-reactive protein antigen was achieved without bulky temperature control devices. The surface stress induced by C-reactive protein antibody-antigen binding was measured with the elimination of microcantilever thermal-sensitive effect by the feedback apporoach. This approach has proven the feasibility of piezoresistive microcantilever and this system.摘要 IBSTRACT III誌 V錄 VI目錄 XII目錄 XX號對照表 XXI阻式微懸臂梁感測器 1一章 序論 1.1前言 1.2 文獻回顧 2.2.1 微懸臂梁感測器之文獻回顧 2.2.2壓阻式微懸臂梁生化感測器之文獻回顧 6.3研究動機與目的 9.4 論文大綱 12二章 生物感測器之原理與應用 14. 1生物感測器之基本原理 14. 2 辨識分子層的固定化技術 15. 3 生物分子間之辨識形成要素 17. 4專一性鍵結之結合常數 19. 5生物感測器之類型與機制比較 21. 6微懸臂梁生物感測器量測方式 25. 7壓阻式微懸臂梁應力變化機制與定義 26.7. 1表面應力與內應力之定義 27.7. 2微懸臂梁生物感測器彎曲機制 28. 8儀器的基本介紹 30三章 壓阻式微懸臂梁之理論分析 33.1 基本懸臂梁理論 33.2 壓阻材料特性及分析 36.2.1多晶矽的電阻率 37.2.2 壓阻效應：壓阻係數與壓阻因子 39.2.3 壓阻因子和回火與佈植濃度的關係 45.3 微懸臂梁上的應力分析 46.3.1平面應力下的壓阻效應 46.3.2 微懸臂梁上的應力分析 49.3.3 微懸臂梁上之表面應力計算 54.3.4 雙軸模數 55.3.5 壓阻式微懸臂梁端點受力與表面應力之探討 56.3.6 內應力平衡實驗 60.3.7壓阻因子之量測實驗 64.4惠司通電路設計原理 67.5 雜訊與靈敏度 70.5.1 靈敏度 70.5.2雜訊 70.5.3 最小可測之表面應力值 74四章 壓阻式微懸臂梁的溫度效應 75.1 雙膜效應( Bimorph effect) 76.2 壓阻熱效應 84.3 分子辨識層對懸臂梁熱機械性質影響觀察 86.3.1自組裝分子薄膜介紹 86.3.2 實驗方法與步驟 88.3.3實驗結果 89.3.4結果討論 92五章 壓阻式微懸臂梁生物感測系統之設計與製作 95.1壓阻式微懸臂梁設計 95.1.1壓阻與中性軸位置之探討 95.1.2壓阻位置與形狀設計 96.2壓阻式微懸臂梁製程設計與製作 99.2.1 微懸臂梁薄膜成長 100.2.1 定義壓阻位置 101.2.2 金屬導線以及絕緣層的沉積 101.2.3 定義微懸臂梁的形狀與感測層之金薄膜沉積 102.2.4 微懸臂梁之懸浮與晶片切割 102.3 微流道系統設計與製作 105.3.1 微流道之設計 105.3.2 微流道基板之製作 107.3.3微流道上蓋聚二甲基矽氧烷(PDMS)流道製作 109.4 生醫感測晶片系統組裝 110.5 問題與討論 112.5.1 壓阻層保護 112.5.2 氟化氙(XeF2)乾蝕刻 112.5.3光阻因高溫硬烤產生內縮 114.5.4 提升良率以及可以簡化的步驟 114.5.5 熱殘留應力造成懸臂梁的彎曲 115.5.5 寬度增加1/f 雜訊的減小 115.6 總結 116六章 溫度效應之量測 、消除與應用 118.1溫度對壓阻的影響與探討 119.1.1實驗架構與方法 119.1.2實驗結果 119.1.3討論 121.2 雙膜效應的影響量測 124.2.1實驗步驟與方法 124.2.2實驗結果與討論 125.2.3 溫度效應總結 128.3應用壓阻材料作為微流道溫度感測器 130.3.1 實驗方法與流程 130.3.2 壓阻式微流道溫度感測器實驗結果 131.3.3 討論 133.4藉由壓阻熱效應作溫度補償 134.4.1實驗架構 136.4.2 消除壓阻熱效應 (Method 1) 137.4.3 將壓阻熱效應與雙膜效應消除 (Method 2) 141.4.4溫度補償總結 146.5具溫度監測與消除溫度效應功能之微懸臂梁生物感測器 152.5.1 C-反應蛋白特性 152.5.2 實驗材料準備 153.5.3實驗方法與步驟 154.5.4實驗結果 157.5.5實驗結果討論 160七章 結論與未來展望 167.1 結論 167.2未來展望 169考文獻 171錄 183application/pdf10539076 bytesapplication/pdfen-US表面應力壓阻微懸臂梁雙膜效應壓阻溫度係數Surface stressPiezoresistorCantileverBimorph effectTCRthesishttp://ntur.lib.ntu.edu.tw/bitstream/246246/183563/1/ntu-98-R96543045-1.pdf