簡國龍季瑋珠臺灣大學：張敬仁Chang, Ching-JenChing-JenChang2007-11-282018-06-292007-11-282018-06-292007http://ntur.lib.ntu.edu.tw//handle/246246/59237背景：全細胞型百日咳疫苗可以有效預防百日咳，但因為不良事件發生率高，易發生醫療糾紛。不良事件分為常見及嚴重兩類，文獻上常見不良事件包含局部及全身性反應：局部反應（紅、腫、痛）發生率介於三成到五成之間，全身性反應（發燒、哭泣、躁動）發生率介於三成到四成之間；而常見不良事件又與嚴重不良事件相關，故如能建立與嚴重不良事件相關的常見不良事件的預測模型，就可以間接預測嚴重不良事件的發生。 方法：本研究是一個世代型研究，以來台中縣某衛生所接種全細胞型百日咳疫苗的民眾為收案對象，透過問卷的方式收集疫苗副作用、個案家族史、社經狀況、個人病史、身體檢查記錄等資料，以多重邏輯氏回歸及廣義估計值方程式分析，找出常見不良事件的預測模型，並估計與嚴重不良事件的相關性。 結果：自95年7月至96年2月共收案121人：男性63人，平均月齡2.7±1.1個月；女性58人。平均月齡2.4±0.6個月。第一劑發生常見不良事件66.1%，嚴重不良事件6.6%；第二劑95人（78.5%）繼續於本所接種全細胞型百日咳疫苗，常見不良事件81.1%，嚴重不良事件7.4%。母親年齡是第一劑全細胞型百日咳疫苗常見不良事件的最重要的正相關因子，母親懷孕數是最重要的負相關因子；在與第一劑嚴重不良事件相關之常見不良事件的預測模型中，全身性反應相關（包括第一劑全身性反應、第一劑躁動不安、第一劑食慾下降、第一劑嘔吐）的預測模型是較理想的模型。第一劑發生相同的常見不良事件及父親喝酒，是第二劑發生常見不良事件最重要的正相關因子，父親嚼檳榔、家庭收入、加固體食物是最重要的負相關因子；本研究並未找到合適的與第二劑嚴重不良事件相關之常見不良事件的預測模型。在同時考慮前後劑疫苗不良事件及相關因子相關性的重複測量模式分析中，母親喝酒、母親懷個案時罹患子癲（前）症、體重是最重要的正相關因子，母親懷孕時抽菸是最重要的負相關因子。第一劑局部發紅、第一劑活力下降、母親懷孕數、家庭收入、打第一劑前兩個月因病住院（非因出生時入住病嬰室或嬰兒加護病房）及隂囊水腫，是第二劑漏失最重要的預測因子。 結論：母親年齡是第一劑全細胞型百日咳疫苗常見不良事件的最重要的正相關因子；第一劑全身性反應相關的預測模型是與嚴重不良事件相關較理想的預測模型。第一劑發生相同的常見不良事件是第二劑發生常見不良事件最重要的正相關因子。全細胞型百日咳疫苗是一個不良事件發生率高的疫苗，容易發生預防接種受害救濟申訴事件，建議在國家經費許可的情況下，全面改用非細胞型百日咳疫苗為民眾施打。Background：Whole-cell pertussis vaccines have been demonstrated to effectively protect against pertussis. However, the vaccines induced high rates of adverse events (AEs) so that it’s easy to commit litigation. Two kinds of AEs for vaccine were reported: one is common AE, including local and systemic reactions, and another is severe AE, which is accompanied with common AE. We investigated the risk factors and constructed prediction models for common and severe AEs among participants from a public health center. Methods: A total of 121 participants receiving whole-cell pertussis vaccine inoculation was enrolled from a center at Taichung County in this prospective cohort study. We collected basic demographic data from questionnaires and follow-up the AEs through telephone after vaccine. Multiple logistic regression and generalized estimation equation (GEE) were used to construct prediction models for AEs. Results: During the period of July 06 till Feb. 07, we enrolled 121 infants (63 males and 58 females), mean age 2.59±0.91 months old. The occurrence rates of 1st dose were 66.1% for common and 6.6% for severe AEs. Ninty-five enrollee (78.5%) continued the 2nd dose at the same clinic 2 months later. The 2nd dose rates increased to 81.1% for common and 7.4% for severe AEs. The significant positive predictor for 1st dose common AEs is maternal age. Moreover, maternal gestation number is the significant inverse predictor. Occurrence of common AEs at 1st dose is the most important predictor for the 2nd dose (OR=5.41, 95%CI=1.74-16.8). With regard to repeated measurement analysis, maternal drinking habit, being suffered from preeclampsia at pregnancy, and infants’ body weight are the significant predictors for vaccine common AEs, smoking at pregnancy the most significant inverse predictor at this model. Prediction model for systemic reactions after 1st dose have good prediction ability (area under ROC: 0.80, sensitivity: 0.76, specificity: 0.56). Conclusions: Whole-cell pertussis vaccine is related to high rates of AEs among young participants. We suggested acellular pertussis vaccine in specific high-risk children who are predicted from the prediction model.目 錄 口試委員會審定書…………………………………………………………i 誌謝………………………………………………………iii 中文摘要…………………………………………………iv 英文摘要…………………………………………………vi 目 錄……………………………………………………1 圖目錄……………………………………………………4 表目錄……………………………………………………4 第一章、緒論……………………………………………6 第二章、文獻回顧………………………………………8 2.1 引言…………………………………………………8 2.2 百日咳病源-百日咳桿菌……………………………8 2.2.1 微生物學（Microbiology）……………………8 2.2.2 致病機轉（Pathogenesis）……………………10 2.2.3 免疫性（Immunity）……………………………10 2.3 百日咳疫苗的發展…………………………………10 2.4 百日咳疫苗的不良事件……………………………12 2.4.1 全細胞型百日咳疫苗不良事件及其發生率……12 2.4.2 全細胞型百日咳疫苗嚴重不良事件……………12 2.4.3 非細胞型疫苗有效性及不良事件………………14 2.5 流行病學（Epidemiology）………………………15 2.6 在未知情況下工作對醫護人員心理壓力的影響…17 2.7 全細胞型百日咳疫苗不良事件的相關因子………18 2.7.1 前次注射反應……………………………………18 2.7.2 注射部位…………………………………………19 2.7.3 個人或家族病史…………………………………19 2.7.4 社經或種族因素…………………………………19 2.7.5 早產或低體重……………………………………19 2.7.6 嚴重不良事件與常見不良事件之間的相關性…20 2.7.7 結論………………………………………………20 第三章、研究假說（Hypothesis）……………………21 第四章、材料與方法……………………………………22 4.1 研究對象……………………………………………22 4.1.1 收案期間…………………………………………22 4.1.2 收案對象…………………………………………22 4.1.3 接種全細胞型百日咳疫苗的禁忌症（排除條款）…22 4.1.4 追蹤期間………………………………………………22 4.1.5 疫苗批號………………………………………………22 4.2 問卷設計與資料收集……………………………………23 4.3 樣本數估計………………………………………………25 4.4 研究流程…………………………………………………26 4.5 資料處理與統計分析……………………………………26 4.5.1 描述性分析……………………………………………26 4.5.2 全細胞型疫苗不良事件預測模型的建立……………27 4.5.2a 假說一（個人病史、家族病史、社經因素、身體檢查記 錄等因子可以預測第一劑全細胞型百日咳疫苗常見不良事件）的驗證…………………………………………………………………27 4.5.2b 假說二（第一劑全細胞型百日咳疫苗常見不良事件與嚴重不良事件相關）的驗證…………………………………………27 4.5.2c 與第一劑全細胞型百日咳疫苗嚴重不良事件相關之常見不良事件的預測模型之建立………………………………………27 4.5.2d 假說三（個人病史、家族病史、社經因素、身體檢查記錄及第一劑全細胞型百日咳疫苗的常見不良事件可以預測第二劑相同常見不良事件）的驗證…………………………………………28 4.5.2e 假說四（第二劑全細胞型百日咳疫苗常見不良事件與嚴重不良事件相關）的驗證…………………………………………28 4.5.2f 與第二劑全細胞型百日咳疫苗嚴重不良事件相關之常見不良事件的預測模型之建立………………………………………28 4.5.3 重複測量模式的應用…………………………………29 4.5.4 第二劑漏失預測模型的建立…………………………29 4.6 使用統計軟體……………………………………………30 第五章、結果…………………………………………………31 5.1 自變項描述性分析……………………………………31 5.2 第一劑及第二劑全細胞型百日咳疫苗不良事件累積發生率、第二劑漏失（lost to follow up）人數及原因分析、及第二劑漏失個案自費接種非細胞型百日咳疫苗不良事件累積發生率………31 5.3 第一劑全細胞型百日咳疫苗常見不良事件的相關因子…32 5.4 第一劑全細胞型百日咳疫苗常見不良事件與嚴重不良事件的相 關性…………………………………………………………33 5.5 與第一劑全細胞型百日咳疫苗嚴重不良事件相關之常見不良事件的預測模型之建立………………………………………………34 5.6 第二劑全細胞型百日咳疫苗常見不良事件的相關因子……34 5.7 第二劑全細胞型百日咳疫苗常見不良事件與嚴重不良事件的相 關性……………………………………………………………35 5.8 與第二劑全細胞型百日咳疫苗嚴重不良事件相關之常見不良事件的預測模型………………………………………………………36 5.9 重複測量模式（GEE model）下全細胞型百日咳疫苗常見不良事件的相關因子……………………………………………………36 5.10 第二劑漏失的相關因子與預測模型………………………38 第六章、討論………………………………………………………39 6.1 前、後劑疫苗不良事件之檢討……………………………39 6.2 第一劑全細胞型百日咳疫苗不良事件的相關因子之討論…40 6.3 與第一劑全細胞型百日咳疫苗嚴重不良事件相關之常見不良事件的預測模型之討論………………………………………………40 6.4 第二劑全細胞型百日咳疫苗不良事件的相關因子之討論…41 6.5 與第二劑全細胞型百日咳疫苗嚴重不良事件相關之常見不良事件的預測模型之討論………………………………………………41 6.6 重複測量模式（GEE model）下疫苗常見不良事件的相關因子所提供的信息………………………………………………………42 6.7 第二劑漏失預測模型之建立………………………………42 6.8 人口學及社經相關因素之分析……………………………43 6.9 臨床上的相關性（implication）………………………44 6.10 研究限制…………………………………………………45 6.11 結論與建議………………………………………………46 參考文獻…………………………………………………………48 附錄一、參與研究個案同意書…………………………………88 附錄二、個案基本資料問卷……………………………………89 附錄三、身體檢查記錄問卷……………………………………92 附錄四、疫苗不良事件追蹤問卷………………………………94 附錄五、國立台灣大學公共衛生學院同意人體試驗證明書…95 圖 目 錄 圖2.1 百日咳桿菌（Bordetella pertussis）抗原…………53 圖4.1 研究流程…………………………………………………54 圖5.1 第一劑發燒超過38℃預測模型ROC curve……………55 圖5.2 第一劑局部發紅預測模型ROC curve…………………55 圖5.3 第一劑全身性反應預測模型ROC curve………………55 圖5.4 第一劑躁動不安預測模型ROC curve…………………55 圖5.5 第一劑食慾下降預測模型ROC curve…………………55 圖5.6 第一劑嘔吐預測模型ROC curve………………………55 圖5.7 第二劑漏失預測模型ROC curve………………………56 表 目 錄 表2.1 全細胞型百日咳疫苗的不良事件及其發生……57 表2.2 百日咳疫苗常見不良事件累積發生率…………58 表2.3 百日咳疫苗嚴重不良事件累積發生率…………58 表2.4 全細胞型百日咳疫苗嚴重不良事件……………59 表2.5 非細胞型百日咳疫苗有效性及不良事件………61 表2.6 全細胞型百日咳疫苗不良事件的相關因子－前次注射反應及注射部位…………………………………………………63 表2.7 全細胞型百日咳疫苗不良事件的相關因子－個人或家族病史…………………………………………………………65 表2.8 全細胞型百日咳疫苗不良事件的相關因子－社經或種族因素…………………………………………………………67 表2.9 全細胞型百日咳疫苗不良事件的相關因子－早產或低體重…………………………………………………………68 表2.10 全細胞型百日咳疫苗不良事件的相關因子－常見不良事件與嚴重不良事件的相關性……………………………………69 表5.1 個案個人資料………………………………………71 表5.2 個案父、母親人口學資料…………………………72 表5.3 個案父、母親個人病史……………………………73 表5.4 個案父、母親家族病史……………………………74 表5.5 個案兄姊的病史資料………………………………75 表5.6 個案家庭經濟狀況…………………………………75 表5.7 前、後劑身體檢查記錄……………………………76 表5.8 前、後劑飲食改變狀況……………………………76 表5.9 前、後劑吃藥改變狀況……………………………77 表5.10 前、後劑各由何人照顧……………………………77 表5.11 前、後劑各由何人帶來注射………………………77 表5.12 第一劑及第二劑全細胞型百日咳疫苗不良事件累積發生率………………………………………………………………78 表5.13 第二劑漏失人數及原因分析…………………………79 表5.14 第二劑漏失個案自費接種非細胞型百日咳疫苗不良事件累積發生率…………………………………………………………79 表5.15 第一劑全細胞型百日咳疫苗常見不良事件相關因子相對危險性………………………………………………………………80 表5.16 第一劑全細胞型百日咳疫苗常見不良事件對嚴重不良事件的相對危險性……………………………………………………81 表5.17 第一劑發燒超過38℃預測模型………………………81 表5.18 第一劑局部反應預測模型……………………………81 表5.19 第一劑局部發紅預測模型……………………………82 表5.20 第一劑全身性反應預測模型…………………………82 表5.21 第一劑躁動不安預測模型……………………………82 表5.22 第一劑食慾下降預測模型……………………………83 表5.23 第一劑嘔吐預測模型…………………………………83 表5.24 第二劑全細胞型百日咳疫苗常見不良事件相關因子相對危險性…………………………………………………………………84 表5.25 第二劑全細胞型百日咳疫苗常見不良事件對嚴重不良事件的相對危險性………………………………………………………85 表5.26 第二劑躁動不安預測模型……………………………85 表5.27 第二劑活力下降預測模型……………………………85 表5.28 重複測量模式（GEE model）下全細胞型百日咳疫苗常見不良事件相關因子的相對危險性…………………………………86 表5.29 第二劑漏失相關因子…………………………………87 表5.30 第二劑漏失預測模型…………………………………871069588 bytesapplication/pdfen-US預測模型疫苗不良事件全細胞型百日咳疫苗prediction modelvaccine adverse eventswhole-cell pertussis vaccine[SDGs]SDG3thesishttp://ntur.lib.ntu.edu.tw/bitstream/246246/59237/1/ntu-96-P94846001-1.pdf