方俊民臺灣大學：化學研究所黃鴻鈞Huang, Hung-JyunHung-JyunHuang2007-11-262018-07-102007-11-262018-07-102004http://ntur.lib.ntu.edu.tw//handle/246246/51660SARS，是Severe Acute Respiratory Syndrome的縮寫，中文稱之為嚴重急性呼吸道症候群，引起此疾病的主要元凶是SARS冠狀病毒。我們在本論文中報導了SARS冠狀病毒主要蛋白酶抑制劑開發的方法，同時模擬病毒蛋白酶活性中心四面體結構的特性，利用a-羥基膦酸二乙基酯（i）、a-羥基醯胺（ii）以及a-酮基醯胺（iii）等基本架構配合組合式化學方法來建立小型分子庫，並且使用螢光分析法進行主要蛋白酶活性抑制測試。 目前已從數百種化合物當中找尋到約二十種抑制效用在10 uM以下的化合物，而抑制效用低於1 uM的化合物亦有兩種被開發出來。利用我們建構出來的分子庫，去篩選對於病毒主要蛋白酶具有良好抑制效果的前導性化合物做為未來開發治療SARS的藥物。Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) is caused by infection with a novel human coronavirus (SARS-CoV). We report herein the method developed to inhibit the main protease of SARS coronavirus. We used the core structure of a-hydroxy diethyl phosphonate（i）,a-hydroxy amide（ii） and a-keto amide（iii）, respectively, to mimic the tetrahedral transition state of the main protease. Small libraries of protease inhibitors were constructed by using combinatorial chemistry, and some molecules having potent inhibition ability against SARS-CoV 3CLpro were discovered. More than 20 compounds out of hundreds test samples were shown to have inhibition activities at concentrations <10 uM, and two compounds have inhibition activities at <1 uM. We hope these lead compounds can be developed in future to become therapeutical agents of SARS.目錄…………………………………………………………… I 圖目錄………………………………………………………… III 表目錄………………………………………………………… VIII 簡稱用語對照表……………………………………………… X 中文摘要……………………………………………………… XI 英文摘要……………………………………………………… XIII 謝誌…………………………………………………………… XV 壹、緒論 1-1. SARS冠狀病毒的起源……………………………… 1 1-2. 冠狀病毒簡介………………………………………… 5 1-3. 各物種冠狀病毒基因組演化樹分析………………… 12 1-4. 冠狀病毒主要蛋白酶晶體解析……………………… 16 貳、結果與討論 2-1. 發展背景……………………………………………… 46 2-2.8091789 bytesapplication/pdfen-US蛋白酶抑制劑羥基膦酸二乙基酯酮基醯胺嚴重急性呼吸道症候群羥基醯胺hydroxy diethyl phosphonatehydroxy amideSevere Acute Respiratory Syndromeketo amideSARSprotease inhibitorsthesishttp://ntur.lib.ntu.edu.tw/bitstream/246246/51660/1/ntu-93-R90223006-1.pdf