2023-01-012024-05-15https://scholars.lib.ntu.edu.tw/handle/123456789/664365化學療法與放射線療法為治療癌症的重要方法，然而治療過程中所伴隨的副作用限制了它們在臨床上的廣泛應用。化學與放射線療法的最大副作用為對正常細胞的損害導致組織纖維化。在雄性，反復且持續的療程可能導致睾丸損傷、影響正常的生精作用及性激素（睪固酮）的產生與不可逆的睾丸纖維化。過去本實驗室研究發現，於順鉑藥物（例如：Cisplatin）所引發的睾丸纖維化小鼠模式中，可促進具有細胞外基質合成或降解功能的硫氧還蛋白結構域蛋白5（TXNDC5）基因和蛋白質表現。然而，對於TXNDC5參與化學與放射線療法所導致的睾丸纖維化與其分子調控機制尚未明瞭。因此，本計畫首先將建立化學療法與放射線療法引發之睾丸纖維化老鼠疾病模式，接著透過次世代定序(RNAseq)、siRNA基因抑制及體外細胞共培養模型系統，分別探討化學療法與放射線療法於睾丸纖維化的分子調控機制與其上、下游細胞訊息調控網絡，也將以TXNDC5基因剔除小鼠模式驗證TXNDC5於化學療法與放射線療法引發之睾丸纖維化扮演之角色，期許藉由本計劃之執行可找出導致化學療法與放射線療法引發之睾丸纖維化的重要關鍵蛋白及這些蛋白與TXNDC5的關聯性交互作用，進而設計相關抑制分子，以達到減輕化學和放射療法誘發睾丸纖維化之副作用，相信本計畫之結果也將有助應用於瞭解其他細胞因化學療法與放射線療法引發之纖維化副作用之研究。若基因改造小鼠模式與此計畫中提出之各項驗證模式可以證實我們的假說，未來將可透過抑制TXNDC5來促進睪丸的生理恆定性修復，將會對臨床病患有很大的助益。 ，反復且持續的療程可能導致睾丸損傷、影響正常的生精作用及性激素（睪固酮）的產生與不可逆的睾丸纖維化。過去本實驗室研究發現，於順鉑藥物（例如：Cisplatin）所引發的睾丸纖維化小鼠模式中，可促進具有細胞外基質合成或降解功能的硫氧還蛋白結構域蛋白5（TXNDC5）基因和蛋白質表現。然而，對於TXNDC5參與化學與放射線療法所導致的睾丸纖維化與其分子調控機制尚未明瞭。因此，本計畫首先將建立化學療法與放射線療法引發之睾丸纖維化老鼠疾病模式，接著透過次世代定序(RNAseq)、siRNA基因抑制及體外細胞共培養模型系統，分別探討化學療法與放射線療法於睾丸纖維化的分子調控機制與其上、下游細胞訊息調控網絡，也將以TXNDC5基因剔除小鼠模式驗證TXNDC5於化學療法與放射線療法引發之睾丸纖維化扮演之角色，期許藉由本計劃之執行可找出導致化學療法與放射線療法引發之睾丸纖維化的重要關鍵蛋白及這些蛋白與TXNDC5的關聯性交互作用，進而設計相關抑制分子，以達到減輕化學和放射療法誘發睾丸纖維化之副作用，相信本計畫之結果也將有助應用於瞭解其他細胞因化學療法與放射線療法引發之纖維化副作用之研究。若基因改造小鼠模式與此計畫中提出之各項驗證模式可以證實我們的假說，未來將可透過抑制TXNDC5來促進睪丸的生理恆定性修復，將會對臨床病患有很大的助益。 Chemotherapy and radiotherapy are two important therapeutic options for cancer treatments; however, the accompanied side effects often restrict their clinical usages. Thus, reduction on their damages to normal tissue is an imminent clinical need. One of the side effects in male is the damage to testicular cells. Persistent testicular injury resulted from repeated chemotherapy and radiotherapy leads to irreversible testicular injury and fibrosis, which subsequently compromise normal spermatogenesis, sex hormone production, and lead to infertility. Together with recent findings in heart and lung fibrosis studies, our earlier publications also demonstrated that upon cisplatin (chemotherapy)-induced testicular fibrosis, testicular TXNDC5 gene and protein expressions were up-regulated, suggesting the close association between TXNDC5 and testicular fibrosis. However, whether and how TXNDC5 participates in the regulation of chemotherapy- and radiotherapy-induced testicular fibrosis are not known. Therefore, in this proposal, we will establish mouse models of chemotherapy- and radiotherapy-induced testicular fibrosis.化學療法;放射線療法;繁殖性能;不孕症;chemotherapy;radiotherapy; testicular injury; fertility