2011-05-012024-05-14https://scholars.lib.ntu.edu.tw/handle/123456789/660014摘要：肺癌，尤其是非小細胞肺癌，是造成世界上癌症死亡的主要原因。最近的研究報導指出，表皮生長因子基因的過度表現是導致肺癌發生的主要因素之一，這樣的現象在亞洲民族中更為顯著。有超過一半以上的非吸煙肺腺癌病患，具有表皮生長因子基因對藥物敏感之突變(第八百五十八個胺基酸改變或第十九個基因表現子短少突變等)，這些病人對於標靶藥物的反應以及治療效果相當的好，因此，偵測肺癌病人腫瘤細胞是否具有表皮生長因子基因的突變，不僅可以做為預測病患對藥物的適用性，且可以預測病人的預後，所以早期偵測有其必要性。但不幸的是，許多病人在接受標靶藥物治療後約半年至一年間，會因為某些原因使得對藥物產生抗藥性，其中一個重要的原因就是表皮生長因子在第七百九十個胺基酸產生二次突變。故早期診斷突變的發生亦為當今肺癌治療的另一重要議題。然而，在臨床上，並不是所有的病人都適合進行基因突變的檢測，這樣的檢測須要腫瘤組織檢體，但不是每個病人都可以進行外科手術取得檢體，所以發展另一套低侵入性檢體取得以及基因檢測的方式，除了可以解決無法取得原位腫瘤組織病人的問題，同時也可以提供日後化學治療或標靶藥物治療效果的監控與評估。本計畫與美國加洲大學洛山磯分校的曾獻榮教授合作，建立以Ep-CAM以及表皮生長因子受器抗體為基礎的週邊血液循環腫瘤細胞捕捉技術平台，這樣的技術可以針對肺癌病人以低侵入式的抽血方式取得腫瘤細胞檢體，本計畫將對肺癌病人於治療前以及治療過程中的每個期程進行週邊血採樣。在取得這些檢體後，我們將發展基因體學的技術對循環腫瘤細胞進行分析，以DNA質譜儀偵測基因突變，以Fluidigm數位式PCR 分析少數細胞甚至一個細胞的基因表現與微核醣核酸表現，期待可以找出新的生物標記提供病人的預後、存活以及用藥反應等資訊，更可以對於肺癌生成、進程與轉移的動態演化進行分子機制探索。經由本計畫的努力，或許可以提升肺癌個人化醫療的的技術與瞭解非小細胞肺癌的分子致癌機制。<br> Abstract: Lung cancer, predominantly the non-small cell lung cancer (NSCLC) is the leading cause ofcancer mortality world-wide. Recent studies in cancer genomics revealed that EGFR isoverexpressed in NSCLC and EGFR signaling is the dominant driver pathway in NSCLCespecially in East Asia population. More than 50% of non-smoker lung adenocarcinomapatients in East Asia harbor EGFR activating mutations (L858R, del19, and others) and theyrespond quite well to EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy. Moreover, the EGFRactivating mutations are specific to lung cancer and can not only serve as predictive markerfor TKI response but also as diagnostic marker for lung cancer patients. However, more than50% of TKI responders may develop resistance by acquiring T790M resistant mutation afterTKI exposure (mean duration 9 months). In clinical setting, only around 30% of NSCLCpatients can benefit from gene testing to predict target therapy response because of the riskand difficulty in obtaining adequate tissues from the primary lung tumors by biopsy. Serialmonitoring the emergence of resistant mutations is almost not possible. The proposed projectwill collaborate with Professor Tseng, Hsian-Rong in UCLA to establish the method forEp-CAM and EGFR antibodies mediated circulating tumor cells (CTCs) capture in lungcancer patients. We will develop the technology of genomics study using CTCs, evaluate thegenetic alterations and gene expression profile for predictive and prognostic biomarkers inlung cancer patients and dissect the molecular mechanisms controlling the dynamicevolution of the oncogenic pathways in lung cancer. The proposed project may advance thecurrent technology for personalized therapy of lung cancer patients and understand themolecular carcinogenesis of NSCLC.非小細胞肺癌循環腫瘤細胞循環腫瘤DNA個人化醫療non-small cell lung cancercirculating tumor cellcirculating DNApersonalized therapy