方俊民臺灣大學：化學研究所鄭名富Cheng, Ming-FuMing-FuCheng2007-11-262018-07-102007-11-262018-07-102005http://ntur.lib.ntu.edu.tw//handle/246246/51831第一部份：液相組合式合成1,4-Benzodiazepine-2,5-diones作為內皮素受體拮抗劑 我們利用2-nitrobenzoyl chloride作為anthranilic acid之合成對等物，於溶液相中合成出一系列1,4-benzodiazepine-2,5-dione衍生物。這些衍生物的N1、N4，與C3位置具有適當的取代基可以模擬endothelin-1之13-酪胺酸、14-苯丙胺酸、18-天門冬胺酸等胺基酸的支鏈。 基於成功的溶液相合成方法，我們亦發展了液相組合式合成法來建立1,4-benzodiazepine-2,5-diones分子庫。此一分子庫是以Part I: Liquid-Phase Combinatorial Synthesis of 1,4-Benzodiazepine-2,5-diones as Endothelin Receptor Antagonists A series of 1,4-benzodiazepine-2,5-diones are prepared by using 2-nitrobenzoyl chloride as a synthetic equivalent of anthranilic acid in solution-phase. The derivatives have appropriate substituents at N1-, N4- and C3-positions to mimic the amino acid residues of Try-13, Phe-14, and Asp-18 in endothelin-1. Upon the successful solution-phase synthesis of 1,4-benzodiazepine-2,5-diones, we also explore a liquid-phase combinatorial synthesis to construct a library of 1,4-benzodiazepine-2,5-diones. The library is established by using the starting materials of目錄…………………………………………………………………… I 流程目錄……………………………………………………………… V 圖目錄………………………………………………………………… XI 表目錄…………………………………………………………………XV 簡語表………………………………………………………………XVIII 中文摘要…………………………………………………………… XIX 英文摘要……………………………………………………………XXIII 第一部份：液相組合式合成1,4-Benzodiazepine-2,5-diones作為內皮素受體拮抗劑 1 緒論………………………………………………………… 1 1－1 組合式化學與醫藥研發…………………………………… 1 1－2 固相式有機合成法之簡介與實例………………………… 5 1－3 1,4-Benzodiazepine-2,5-diones之固相式有機合成……… 13 1－4 液相式有機合成法之簡介與實例…………………………22 1－5 內皮素與內皮素受體………………………………………42 1－6 內皮素受體拮抗劑…………………………………………45 1－7 以1,4-Benzodiazepine-2,5-diones作為新型內皮素受體拮抗 劑之研究動機與設計原理…………………………………49 2 結果與討論…………………………………………………51 2－1 溶液相系統中1,4-Benzodiazepine-2,5-diones之合成……51 2－1－1 1,4-Benzodiazepine-2,5-diones之逆合成分析與砌元種類… ………………………………………………………………51 2－1－2 1,4-Benzodiazepine-2,5-diones之溶液相合成…………… 58 2－1－3 1,4-Benzodiazepine-2,5-diones之官能基再修飾………… 77 2－1－4 1,4-Benzodiazepine-2,5-dione二聚體之設計與合成…… 80 2－2 液相組合式合成法合成1,4-Benzodiazepine-2,5-dione分子 庫……………………………………………………………86 2－2－1 利用Polyethylene Glycol作為可溶性高分子支撐物建構 1,4-Benzodiazepine-2,5-dione分子庫之合成策略……… 86 2－2－2 酯基鍵結模式下探討Polyethylene Glycol之承載容量… 90 2－2－3 合成Polyethylene Glycol支撐之三級醯胺類中間體…… 96 2－2－4 關鍵性的合環步驟－內醯胺化反應之探討…………… 103 2－2－5 完成1,4-Benzodiazepine-2,5-diones 之合成與Polyethylene Glycol支撐物之切除…………………………………… 112 2－2－6 建構1,4-Benzodiazepine-2,5-dione組合式分子庫………117 2－3 以1,4-Benzodiazepine-2,5-diones作為新型內皮素受體拮抗劑之生物活性測試……………………………………… 137 2－3－1 生物活性測試實驗－細胞內鈣離子濃度變化之螢光檢測法 …………………………………………………………………………137 2－3－2 生物活性測試結果……………………………………… 140 2－3－3 以1,4-Benzodiazepine-2,5-diones作為新型內皮素受體拮抗 劑之結構與活性關係…………………………………… 145 3 結論……………………………………………………… 149 第二部份：Spinosyn A生合成中間體類似物之合成：一個探討Polyketide組合式生物合成的研究方法 4 緒論……………………………………………………… 151 4－1 Polyketides、Polyketide Synthases，與Macrolides…… 152 4－2 組合式生物合成法……………………………………… 158 4－3 Spinosyn A之來源、分子結構，與生物活性………162 4－4 Spinosyn A之相關合成研究…………………………165 4－4－1 Lepicidin A之全合成…………………………………165 4－4－2 Spinosyn A之全合成…………………………………172 4－4－3 Spinosyn A之其它合成研究…………………………178 4－5 氧化還原酵素…………………………………………… 182 4－6 研究動機與設計原理…………………………………… 186 5 結果與討論……………………………………………… 190 5－1 設計與合成不同碳鏈長度之Polyketides……………… 190 5－1－1 Polyketide-C17之逆合成分析……………………………190 5－1－2 Polyketide-C17之合成研究………………………………195 5－1－3 其它Polyketides之合成研究…………………………… 213 5－1－4 酵素氧化反應之實驗結果（I）………………………… 216 5－2 設計與合成光學活性之Polyketides…………………… 218 5－2－1 (3R,7S)-Polyketide-C9之合成研究………………… 218 5－2－2 酵素氧化反應之實驗結果（II）……………………… 234 6 結論……………………………………………………… 233 7 實驗部份………………………………………………… 239 8 參考資料………………………………………………… 349 9 附錄……………………………………………………… 3664398968 bytesapplication/pdfen-US液相組合式合成內皮素拮抗劑組合式生物合成liquid-phase combinatorial synthesisendothelinantagonistcombinatorial biosynthesisthesishttp://ntur.lib.ntu.edu.tw/bitstream/246246/51831/1/ntu-94-F89223024-1.pdf