林萬寅Lin, Wann-Yin臺灣大學:化學研究所柯廷璋Ko, Ting-ChangTing-ChangKo2010-06-302018-07-102010-06-302018-07-102008U0001-2107200814245000http://ntur.lib.ntu.edu.tw//handle/246246/187446本篇論文以毛細管區帶電泳法探討抗精神病藥物硫利達嗪(thioridazine)對掌異構物間的動態學。一部分為在反向電壓、低pH值緩衝液環境下，以含有7~11個硫酸根取代基的硫酸鹽衍生化環糊精(MI-S-b-CD)為對掌選擇劑分離分析物對掌異構物。結果顯示，在對掌異構物的波峰之間出現一個不尋常的平台。此平台為對掌異構物之間的轉換所形成。藉由測量不同溫度的平台高度、對掌異構物訊號的半高寬以及相對高度，經由軟體ChromWin2005與DCXplore的應用，可以計算出不同溫度下的反應速率常數，進而求得ΔH ≠、ΔS≠、ΔG≠298K等活化參數。在15 oC~25 oC間，平台的高度隨溫度增加而上升，但在27 oC~33 oC間平台的高度已不再增加，甚至在33 oC以後，平台的高度反而隨著溫度的上升而下降，此現象顯示分析物的對掌異構轉換過程中，會隨著溫度的升高而涉及其他化學反應的參與。二部分則以其他種類的環糊精等對掌選擇劑來分離分析物的對掌異構物，探討不同對掌選擇劑對分析物對掌異構化動態學的影響，與MI-S-b-CD分離的結果做比較。而除了S-b-CD (18)之外，其他的對掌選擇劑進行分離時，則沒有平台的訊號產生。此結果顯示對掌異構物間的轉換，與所使用特定的對掌選擇劑有關，也意謂S-b-CD的硫酸根取代基位置與取代基數目在thioridazine的對掌異構化扮演著重要的角色。In this study, we investigated the enationmerization reaction of thioridazine, a commonly prescribed phenothiazine neuroleptic drug, in dynamic capillary zone electrophoresis.n the first part, the reversed voltage was applied with citrate buffer at low pH using randomly (degree of substitution: 7~11) sulfated -substituted beta-cyclodextrin (MI-S-b-CD) as chiral selectors and the enantiomers of thioridazine could be well-resolved. Interestingly, an unusual plateau signal was observed between the two enantiomeric peaks. The plateau height which depends on the temperature is an indication of a rapid interconversion of the enantiomers. With the plateau height, relative peak height and the peak widths at half height of each individual enatiomeric peak at different temperatures as parameters, the rate constants and dynamic parameters (ΔH≠, ΔS≠, and ΔG≠298K) of enationmerization can be evaluated using software ChromWin2005 and DcXplore. In the temperature range between 15 oC and 25 oC, the plateau height increases with increasing temperature. However, in the temperature range between 33 oC and 45 oC, the plateau height decreases with increasing temperature. The results reveal that additional chemical reactions other than the enantiomerization of thioridazine are involved. n the second part, other types of chiral selectors were used for enantioseperation of thioridazine in order to compare with the MI-S-b-CD system. We found that, with the use of other chiral selectors, except for the S-b-CD (18) system, the formation of plateau in the enantioseperation of thioridazine could not be observed. The results reveal that the position, as well as the number, of sulfate substituent of S-b-CD plays an important role in the enantiomerization reaction of thioridazine.目錄誌 I文摘要 III文摘要 IV錄 V目錄 IX目錄 X一章 緒論.1 毛細管電泳的發展史 1.2 毛細管電泳的分離原理 3.2.1 電泳遷移率 3.2.2 電雙層、Zeta電位與電滲流 4.2.3 分離效率 6.3 毛細管電泳的分離模式 7.4 毛細管電泳在對掌異構物分離的應用 8.5 毛細管電泳儀的裝置 9.6 毛細管電泳之未來展望 9.7 對掌異構物間的動態學 11.7.1 異構化反應 11.7.2 動態立體化學的分析技術 12.8 研究動機 13.9 本章參考文獻 14.10 本章圖表 18二章 Thioridazine對掌分離之毛細管電泳動態學探討.1 前言 23.2 對掌選擇劑 24.2.1 環糊精的性質簡介 24.2.2 環糊精分離對掌異構物之原理 25.3 實驗 26.3.1 儀器 26.3.1.1 毛細管電泳儀 26.3.1.2 酸鹼度測定儀 27.3.1.3 毛細管管柱 27.3.2 藥品 27.3.2.1 分析物 27.3.2.2 緩衝溶液 27.3.2.3 緩衝溶液添加劑 28.3.2.4 其他試藥 28.3.3 實驗方法 28.3.3.1 毛細管的處理 28.3.3.2 標準樣品的配製 29.3.3.3 緩衝溶液及添加劑的配製 29.3.3.4 實驗操作條件 29.4 數據處理 30.4.1 電泳遷移率計算公式 30.4.2 對掌選擇率計算 30.4.3 對掌異構化反應速率常數計算 30.4.3.1 運算模型 30.4.3.2 軟體的使用 37.4.4 反應的熱力學參數計算 38.5 結果與討論 38.5.1 選擇的分離條件 38.5.2 平台訊號與溫度變化探討 39.5.2.1 電泳圖15 oC~27 oC 40.5.2.2 電泳圖29 oC~33 oC 42.5.2.3 電泳圖35 oC~45 oC 42.5.3 動態學相關參數計算 42.5.4 模擬與實驗電泳圖比較 43.5.5 焦耳熱的考量 44.6 結論 44三章 對掌選擇劑對動態毛細管電泳的影響.1 前言 79.2 對掌選擇劑 79.3 實驗 80.3.1 儀器 80.3.2 藥品 80.3.3 實驗方法 81.4 數據處理 81.5 結果與討論 82.5.1 正電壓分離模式 82.5.1.1 HP-b-CD 82.5.1.2 b-CD 82.5.1.3 r-CD 82.5.2 負電壓分離模式 83.5.2.1 Sodium Cholate (NaC) 83.5.2.2 CM-b-CD 83.5.2.3 P-b-CD 83.5.2.4 SI-S-b-CD 84.5.2.5 S-b-CD (18) 84.5.3 S-b-CD(18)/中性CD系統的分離 84.5.3.1 S-b-CD (18)/HP-b-CD 85.5.3.2 S-b-CD (18)/b-CD 85.5.3.3 S-b-CD (18)/r-CD 85.5.4 S-b-CD (18)/ b-CD系統的溫度變化 86.5.5 S-b-CD (18)與MI-S-b-CD的比較 87.5.6 綜合討論 87.6 結論 88.7 本章參考文獻 90.8 本章圖表 91目錄一章 緒論1-1 異構物的分類 191-2 動態立體化學分析技術與所適用化合物轉換的能量障礙範圍 20二章 Thioridazine對掌分離之毛細管電泳動態學探討2-1 三種常見的環糊精及其相關性質 492-2 速率常數的計算與模擬的三種模式、適用的反應、平均計算時間 502-3 由圖2-12所得到各溫度下，動態學運算所需相關參數 602-4 由圖2-24所計算出的正反應速率常數 712-5 由圖2-25所計算出的正反應速率常數 71三章 對掌選擇劑對動態毛細管電泳的影響3-1 以0.50 % S-b-CD(18)/0.4 mM b-CD系統所計算出thioridazine對掌異構化的正反應速率常數 1123-2 比較對掌選擇劑和thioridazine的作用與平台現象的觀測 116目錄一章 緒論1-1 毛細管內矽羥基的解離情況 181-2 毛細管內電雙層模型 181-3 毛細管電泳儀裝置示意圖 191-4 對掌異構物的異構化反應 201-5 動態核磁共振圖譜(DNMR)示意圖 211-6 動態高效能液相層析(DHPLC)示意圖 221-7 動態毛細管電泳法(DCE)示意圖 22二章 Thioridazine對掌分離之毛細管電泳動態學探討2-1 分析物thioridazine的化學結構及相關性質圖 472-2 環糊精的結構圖 482-3 MI-S-b-CD的結構示意圖 492-4 使用數學將毛細管電泳圖分割未轉換(Φ)與轉換(Ψ)兩個部分示意圖 512-5 對掌異構物分離圖譜與數據計算的所取的實驗參數示意圖 522-6 變化pH值對thioridazine分離的影響 532-7 MI-S-b-CD濃度對thioridazine分離的影響 542-8 緩衝溶液濃度變化對thioridazine分離的影響 552-9 HP-b-CD濃度對thioridazine分離的影響 562-10 以1% MI-S-b-CD，0.1 mM HP-b-CD為對掌選擇劑， thioridazine溫度變化(15 oC~27 oC)的電泳圖 572-11 以1% MI-S-b-CD，0.2 mM HP-b-CD為對掌選擇劑， thioridazine溫度變化(15 oC~27 oC)的電泳圖 582-12 以1.00 % MI-S-b-CD，0.1 mM HP-b-CD為對掌選擇劑， thioridazine溫度變化(15 oC~45 oC)的電泳圖 592-13 將圖2-12電泳圖放大去作平台高度運算的電泳圖，溫度範圍15 oC~21 oC 612-14 將圖2-12電泳圖放大去作平台高度運算的電泳圖，溫度範圍23 oC~29 oC 622-15 將圖2-12電泳圖放大去作平台高度運算的電泳圖，溫度範圍31 oC~37 oC 632-16 將圖2-12電泳圖放大去作平台高度運算的電泳圖，溫度範圍39 oC~45 oC 642-17 將圖2-13、圖2-14的電泳圖遷移時間拉長觀測，範圍15~25 oC 652-18 Thioridazine光分解反應的機制 662-19 Thioridazine一般實驗溶液配製的UV-Vis光譜圖 662-20 Thioridazine溶液配製經日光燈照射三天後的UV-Vis光譜圖 672-21 Thioridazine溶液配製以254 nm之光源照射後的UV-Vis光譜圖 672-22 Thioridazine與H2O2進行照光反應後的UV-Vis光譜圖 682-23 Thioridazine在pH 3.0緩衝溶液環境下的結構 682-24 將圖2-17經由數學分離出主要對掌異構物吸收峰的電泳圖 692-25 將圖2-17經由數學分離出次要對掌異構物吸收峰的電泳圖 702-26 將表2-4作Eyring plot所得到的曲線(95% confidence level)與活化能相關參數 722-27 將表2-5作Eyring plot所得到的曲線(95% confidence level)與活化能相關參數 732-28 以ChromWin2005模擬電泳圖與數學函數處理後實驗電泳圖(15 oC)的比較 742-29 以ChromWin2005模擬電泳圖與數學函數處理後實驗電泳圖(17 oC)的比較 752-30 以ChromWin2005模擬電泳圖與數學函數處理後實驗電泳圖(19 oC)的比較 762-31 以ChromWin2005模擬電泳圖與數學函數處理後實驗電泳圖(21 oC)的比較 772-32 各個溫度(15~45 oC)下的Ohm plots 78三章 對掌選擇劑對動態毛細管電泳的影響3-1 SI-S-b-CD的結構示意圖 913-2 Sodium cholate的結構圖 913-3 HP-b-CD對thioridazine的分離(15 oC) 923-4 HP-b-CD對thioridazine的分離(25 oC) 933-5 b-CD對thioridazine的分離(15 oC) 943-6 b-CD對thioridazine的分離(25 oC) 953-7 r-CD對thioridazine的分離(15 oC) 963-8 r-CD對thioridazine的分離(25 oC) 973-9 Sodium cholate (NaC)對thioridazine的分離 983-10 CM-b-CD對thioridazine的分離 993-11 P-b-CD對thioridazine的分離 1003-12 SI-S-b-CD對thioridazine的分離 1013-13 SI-S-b-CD含不同濃度 1023-14 S-b-CD (18)對thioridazine的分離(15 oC) 1033-15 S-b-CD (18)對thioridazine的分離(25 oC) 1043-16 S-b-CD (18)含不同濃度HP-b-CD對thioridazine的分離(15 oC) 1053-17 S-b-CD (18)含不同濃度HP-b-CD對thioridazine的分離(25 oC) 1063-18 S-b-CD (18)含不同濃度r-CD對thioridazine的分離(15 oC) 1073-19 S-b-CD (18)含不同濃度r-CD對thioridazine的分離(25 oC) 1083-20 S-b-CD (18)含不同濃度b-CD對thioridazine的分離(15 oC) 1093-21 S-b-CD (18)含不同濃度b-CD對thioridazine的分離(25 oC) 1103-22 以0.50 % S-b-CD (18)，0.4 mM b-CD為對掌選擇劑， thioridazine溫度變化(15 oC~27 oC)的電泳圖 1113-23 將表3-1作Eyring plot所得到的曲線(95% confidence level)與活化能相關參數 1133-24 S-b-CD (18)/MI-S-b-CD不同濃度比例分離thioridazine的電泳圖 1143-25 比較三種取代數不同的S-b-CD之結構 1153095831 bytesapplication/pdfen-US毛細管電泳動態學硫利達嗪硫酸鹽衍生化環糊精enantiomerizationdynamic capillary electrophoresisthioridazinesulfated cyclodextrinchiral selectorsactivation parametersplateauthesishttp://ntur.lib.ntu.edu.tw/bitstream/246246/187446/1/ntu-97-R95223031-1.pdf