2014-08-012024-05-13https://scholars.lib.ntu.edu.tw/handle/123456789/648907摘要：QT 延長症候群(long QT syndrome, LQTS)一直被認為在嬰兒猝死症(sudden infant death syndrome, SIDS)佔有重要角色，本團隊在過去的一年裡，在國科會計劃的支持下已完成了 3377 位滿月新生兒的心電圖檢查，其中 QTc＞450msec 有46 位(其中 8 位 QTc＞470msec)，盛行率為 1.36%，分子生物學診斷顯示這 46 位QT 延長的孩子，有一位是帶有 HERG F627L 的突變，另三位則是帶有功能性變異的 SNP K897T of HERG，本研究一方面希望繼續過去的滿月新生兒心電圖篩檢，再則希望透過果蠅的動物模式研究上述遺傳變異(Missense mutation and functional SNP)的生物學和藥物基因體學的意義。 方法 (一) 繼續在台大、亞東及國泰三家醫學中心的滿月新生兒的心電圖篩檢。 (二) 針對之前透過心電圖篩檢發現的 QT 延長症候群的孩子，追蹤其心電圖來觀察 QTc 隨年紀變化的情形，並作 Holter 及 Treadmill (若體重>20kg) 觀察heart rate variability (HRV)及 micro-T wave alternans (MTWA)在此群病人與正常族群間有何不同及檢視這些指標與新生兒期 QT 間距的相關性。 (三) 將人類 KCNH2 (encode HERG protein)基因的 cDNA 轉殖到含有 UAS (upstream activation sequence)特定載體上，產生帶有 wild type 及 mutant 的transgenic fly，分別與僅有在 cardiac tissue (tin C promoter)可表現 Gal4 的品系 fly 作交配，結果便可得到 cardiac-specific expression of HERG protein 的fly。 (四 ) 由本校何奕倫教授所主持的果蠅研究團隊已透過特殊的光電設計(optoelectrical design) 建 立 了 Drosophila cardiac contraction 及electrocardiogram 的偵測及記錄平台，就由此裝置我們可以記錄 wild type及 mutant fly 的心臟電氣活動變化及可能因之而產生的心律不整。 (五) 藉由注射不同濃度 epinephrine (epinephrine stress QT test)，比較在 mutant fly產生 arrhythmia 的機率是否比 wild type 來的有意義的增加，也同時比較兩者 heart rate recording 的 heart rate variability 和 fractal dimension analysis 有無不同。 預期結果 (一) 累積完成 5000 位滿月新生兒的心電圖檢查，其中 QTc＞450msec 估計有 50位, 並了解他們長期的（longitudinal）的 QTc changes. (二) 建立 cardiac-specific expression of HERG protein 的 fly 品系. (三) 建立 果蠅作為心臟藥物基因體學模型的可能性, 作為篩檢藥物副作用的平台<br> Abstract: Long QT syndrome (LQTS) plays important roles on the development of sudden infant death syndrome (SIDS). During the last 5 years, under the support of NSC, we finished electrocardiogram in 3377 young infants. We found 46 infants (46/3377=1.36%) had QT prolongation and 8 of them even longer QT intervals (>470 msec). Mutation analysis showed one with HERG mutation (F627L) and another 3 with functional polymorphism (K897T). In this study, we plan to (1) continue the ECG screening on the infants, and (2) study biological and pharmacogenomic roles of discovered mutation and variants by using fruit fly as a model organism. Wild type and mutant transgenic flies will be compared. Epinephrine QT stress test will be also performed to test the arrythmogenicity. Predicted outcomes 1. Enroll up to 5000 infants together with their ECGs, We estimate there will be 60 infants with QTc longer than 450 msec. Long-term trends of QTc changes will be more informative compared with our previous studies. 2. Establish lines of fly with cardiac-specific expression of HERG protein and demonstrate the electrophysiological properties of KCNH2 mutations (like F627L) and polymorphisms (K897T). 3. Serve as the test plateform of future pharmacogenimics. For example, it can be used to test if some new designed medication will result in arrhythmia in certain genetic population.