陳延平Chen, Yan-Ping臺灣大學:化學工程學研究所蔡豐年Tsai, Feng-NienFeng-NienTsai2010-06-302018-06-282010-06-302018-06-282008U0001-2507200800583100http://ntur.lib.ntu.edu.tw//handle/246246/186903本研究以連續式超臨界反溶劑(SAS)法，針對原料:sulfamerazine and acetazolamide進行微粒化與再結晶之處理。主要目的為原料藥經由微粒化後，其溶離速率能提升，以及經由再結晶後，能得到藥物不同多晶型(Polymorph)。研究首先以sulfamerazine進行連續式SAS參數效應之探討，探討在不同的溶劑、壓力、溫度、溶液濃度及溶液流速下對粒徑大小與分布及晶貌(Crystal habit)與多晶型(Polymorph)之影響。研究結果顯示，在溶劑為丙酮、壓力為140 bar、溫度為35℃、溶液濃度為30%飽和濃度、溶液流率為0.5mL/min的情況下，可以得到sulfamerazine最小平均粒徑為0.61±0.38µm，其晶貌從不規則塊狀變為不規則片狀。在此最佳操作條件下經由連續式SAS操作得到的sulfamerazine藥物之溶離速率，較原始藥物提升了2.9倍。研究再來以acetazolamide進行連續式SAS參數效應之探討。研究結果顯示， 在溶劑為乙酸乙酯、壓力為100 bar、溫度為35℃、溶液濃度為90%飽和濃度、溶液流率為1mL/min的情況下，可以得到acetazolamide最小平均粒徑為0.36±0.12µm，其晶貌從不規則塊狀變為棒狀。在此最佳操作條件下經由連續式SAS操作得到的acetazolamide藥物之溶離速率，較原始藥物提升了4.4倍。原始藥物晶型為Form II，當溶劑為乙醇時，經連續式SAS法操作後，可得到晶型為Form I。The purpose of this study was to apply the continuous supercritical anti-solvent (SAS) process to treat the active pharmaceutical ingredients (APIs)：sulfamerazine and acetazolamide. The aims are to increase dissolution rates of micronized APIs, and to obtain polymorphous APIs after the SAS processes.n this research, the effects of the continuous SAS process parameters were discussed. The operating parameters resulted in various particle sizes, particle size distributions, crystal habits, and polymorphs of the APIs. These parameters included solvent, pressure, temperature, concentration of solution, and solution flow rate of solution. They were systematically studied and the optimum operating conditions were reported.he smallest average particle of sulfamerazine was obtained as 0.61±0.38µm under the following operating conditions：solvent = acetone, P=140bar, T=35℃, solution concentration=30% sat., solution flow rate=0.5mL/min. The crystal habit changed from the original irregular lump to irregular flake. The dissolution rate of sulfamerazine ncreased by 2.9 times after the SAS process. he smallest average particle size of acetazolamide was obtained as 0.36±0.12µm under the following operating conditions：solvent = ethyl acetate, P=100bar, T=35℃, solution concentration=90% sat., solution flow rate=1mL/min. The crystal habit changed from the original irregular lump to bar shape. The dissolution rate of cetazolamide increased by 4.4 times after the SAS process. The original acetazolamide was Form II while polymorph Form I was received from the SAS process using ethanol as the solvent.目錄試委員會審定書 謝 文摘要 I文摘要 II錄 III目錄 VII目錄 VIII一章 緒論 1-1超臨界流體之性質及其應用 1-2藥物微粒化之重要性 2-3藥物多晶型之重要性 3-4超臨界流體微粒製造技術之介紹 4 1-4-1 超臨界溶液快速膨脹法 4 1-4-2 氣體飽和溶液沉積法 5 1-4-3 超臨界流體輔助霧化法 5 1-4-4 超臨界反溶劑法 6-5目標藥物介紹 9二章 實驗方法 11-1 實驗裝置 11-2 實驗操作步驟 12 2-2-1 目標藥物溶解度之測試 12 2-2-2 連續式超臨界反溶劑沉積法操作步驟 12-3 分析方法 14 2-3-1 顆粒型態及顆粒大小 14-3-2 結晶特性分析 14-3-3 熱效應分析 15-3-4 藥物定性分析 15 2-3-5 藥物溶離速率試驗 16三章 結果與討論 17-1 研究背景 17-2 連續式超臨界反溶劑程序操作參數之探討 17-2-1溶劑效應之探討 17-2-2壓力與溫度效應之探討 17-2-3溶液濃度與溶液流速效應之探討 19-3 以連續式超臨界反溶劑法對sulfamerazine進行微粒化及再結 晶之研究 19-3-1溶劑效應 20-3-2壓力效應 21-3-3溫度效應 22-3-4溶液濃度效應 23-3-5溶液流速效應 24-3-6溶離速率 25-4 以連續式超臨界反溶劑法對acetazolamide進行微粒化及再結晶 之研究 26-4-1溶劑效應 26-4-2壓力效應 28-4-3溫度效應 29-4-4溶液濃度效應 30-4-5溶液流速效應 30-4-6溶離速率 31 四章 結論 33考文獻 837167170 bytesapplication/pdfen-US超臨界反溶劑法磺胺甲基嘧碇乙醯胺基硫唑嘧微粒化多晶型溶離速率Supercritical anti-solventSulfamerazineAcetazolamideMicronizationPolymorphDissolution ratethesishttp://ntur.lib.ntu.edu.tw/bitstream/246246/186903/1/ntu-97-R95524068-1.pdf