Project title
研究 TRPM7 在小兒心臟手術體外循環介入下調控 Prdx1 所引發 IL-10 產生及免疫抑制的角色
Internal ID
MOST109-2314-B002-216
Principal Investigator
Start Date
August 1, 2020
End Date
July 31, 2021
Investigators
Organizations
Partner Organizations
The Roles of Trpm7 in Prdx1-Induced Il-10 Production and Immunosupression Following Pediatric Cardiac Surgery Requiring Cardiopulmonary Bypass = 研究 TRPM7 在小兒心臟手術體外循環介入下調控 Prdx1 所引發 IL-10 產生及免疫抑制的角色
Description
先天性心臟病（CHD）嬰幼兒的術後感染是體外循環（CPB）介入下的主要併發症。無菌性和敗血性感染引發的先天性免疫失調導致後期併發症的發生雖然已經廣泛研究，但其病理機制仍然不明。最近的證據表明，體內損傷相關分子（DAMPs）可能與無菌炎症患者的免疫抑制進程有關。我們對接受心臟手術的嬰兒所進行的初步研究顯示，血漿損傷相關分子過氧化物還原酶1（Prdx1）和白介素（IL）-10 的高水平與 CPB 介入後院內感染的發生有關。體外實驗進一步證明了鈣離子信號傳導參與了巨噬細胞先天性免疫受體（TLR4）介導的 Prdx1 內化和 IL-10 的產生。此外，我們觀察到在體外用重組 Prdx1與健康人周邊血單核細胞（PBMC）共同培養將引發 PBMC 對 LPS 誘導的 TNF-α 產量降低。然而，參與 Prdx1 誘導的 IL-10 產生和此先天免疫耐受性的潛在機制仍然不清楚。最近的研究發現，瞬時受體電位通道亞家族 M 成員7，TRPM7 通過介導細胞質鈣離子濃度升高來調節 LPS-TLR4 複合物的胞吞作用，導致巨噬細胞極化和激活。有趣的是，我們發現 TRPM7 抑制劑可以阻斷 Prdx1 對 LPS 誘導的 PBMC 和巨噬細胞中 TNF-α表達的耐受作用。因此，我們假設 TRPM7 調節 Prdx1 誘導的 IL-10 的產生與 CPB 相關的免疫癱瘓的發病機制有關，而 TRPM7 通道活性的抑制可能會逆轉免疫抑制過程中的低反應狀態。 本研究旨在了解從氧化壓力導致發炎反應到抗氧化反應引發免疫抑制的變化過程，確定導致無菌炎症過程中免疫癱瘓的潛在機制，並最終改善在 CPB 支持下接受心臟手術的小兒患者的預後預測和治療干預。我們將招募總共 160 名患者，並測定 TRPM7 抑制劑在這些病人中對 CPB 誘導的白血球免疫抑制的離體作用。分子生物學和基因組編輯方法將用於闡明涉及 Prdx1 所誘導的 IL-10 產生及先天免疫耐受的潛在機制。最後，將研究免疫癱瘓相關基因遺傳和表觀遺傳的調控對其基因表達和臨床預後的關聯性。CPB 誘導的免疫抑制影響心臟手術後兒童的康復。預期該研究將進一步了解使用 CPB 所導致的炎症反應的病理生理學。這一進展將為開發新的治療方法開創新策略，並為改善病人預後做出貢獻。